Beta-sekretaza spada v družino proteaz. Sodeluje pri tvorbi beta-amiloida, ki igra pomembno vlogo pri prenosu informacij v možganov. Hkrati imata beta-sekretaza in beta-amiloid pomembno vlogo pri razvoju Alzheimerjeva bolezen bolezen.
Kaj je beta-sekretaza?
Beta-sekretaza spada v skupino proteaz, ki se razgrajujejo beljakovin na določenih mestih. Nahaja se v membrani endoplazemskega retikuluma in Golgijevega aparata. Njegovo aktivno mesto vsebuje dva ostanka aspartata. To aktivno mesto je lokalizirano v ekstra-membranski regiji. Beta-sekretaza je znana tudi kot aspartat proteaza. V svoji aktivni obliki predstavlja dimer. Poleg beta-sekretaze obstajata še alfa- in gama-sekretaza. Vse tri proteaze cepijo protein APP (amiloidni predhodni protein). Beta in gama sekretaza tvorita beta amiloide. Natančna funkcija APP še ni znana. Kaže pa, da imajo amiloidi pomembno vlogo pri prenosu informacij. Bolj znano pa je, da imajo beta-amiloidi pomembno vlogo pri razvoju Alzheimerjeva bolezen bolezen. Lahko se odlagajo kot amiloidni plaki v možganov.
Funkcija, učinki in vloge
Naloga beta-sekretaze je razgraditi protein APP na beta-amiloide. Obstajata dva beta-amiloida, imenovana amiloid-beta 40 in amiloid-beta 42. Nastaneta s pomočjo dveh encimi beta-sekretazo in gama-sekretazo. Beta-amiloidi delujejo protimikrobno. Hkrati sodelujejo pri tvorbi mielinskih ovojnic živčnih vlaken. Amiloidi pa so tudi nevrotoksični. V njih tvorijo tako imenovane amiloidne plošče možganov, ki lahko vodi do Alzheimerjeva bolezen bolezen. Vendar pa se ti strupeni plaki tvorijo šele, ko protein APP najprej razcepi beta-sekretaza. Ko ga cepi alfa-sekretaza, voda-topen beljakovin nastanejo, ki ne tvorijo oblog. Vendar pa je za prenos informacij na nevrone potrebna določena količina beta-amiloida. Znanstvene raziskave so celo pokazale, da imajo beta-amiloidi osrednjo vlogo pri prenosu informacij v možganih. Vendar mehanizem procesov še ni dobro razumljen.
Oblikovanje, pojavnost, lastnosti in optimalne ravni
Beta-sekretaza je prisotna v vsaki telesni celici kot transmembranska komponenta v endoplazmatskem retikulumu in Golgijevem aparatu. V običajni presnovi nenehno ustvarja beta-amiloide, tako da cepi APP za protimikrobno obrambo. Tam ne pride do odlaganja beta-amiloida. Večina beljakovin APP štrli iz celice. Manjši del je znotraj celice. Gre za tako imenovano transmembransko molekulo. Poleg beta-sekretaze alfa-sekretaza cepi tudi protein APP na manjše ne-amiloidne molekule, ampak to so voda topni in se ne odlagajo nikjer. V nasprotju z beta-amiloidi je beljakovin ki jih tvorijo alfa-amiloidi, imajo nevroprotektivne lastnosti. Možgane varujejo pred nevrotoksičnimi oblogami. Med cepitvijo beljakovine APP z beta-sekretazo, a vodatopni fragment se najprej tudi odcepi. Nato se kot drugi korak preostala molekula cepi z gama-sekretazo v beta-amiloid in znotrajcelično domeno APP.
Bolezni in motnje
Vloga beta-sekretaze pri razvoju Alzheimerjeva bolezen je dobro znano. Ko koncentracija beta-amiloidov povišan, se lahko v možganih odložijo kot amiloidni plaki. To vodi v smrt nevronov in s tem v atrofijo možganov. Mehanizem razvoja senilnih oblog še ni popolnoma razjasnjen. Beta-amiloidi imajo v organizmu pomembne funkcije. Zlasti imajo osrednjo vlogo pri obdelavi informacij. Ko pa je njihov koncentracija postanejo previsoke, se odložijo kot plaki med nevroni. Obstajata dve konkurenčni poti cepitve predhodnika APP. APP se razgradi bodisi z alfa-sekretazo na vodotopne sestavine bodisi z beta- in gama-sekretazo na beta-amiloide. Obe reakciji sta med seboj v ravnovesju. Ko to ravnovesje je premaknjen v prid drugi poti razgradnje, Alzheimerjeva bolezen razvija. Kot vzrok je bilo odkritih več mutacij. Vendar nobena mutacija, ki vpliva na beta-sekretazo, ne igra vloge. Med drugim lahko gensko spremenjena aplikacija postane večje tveganje za Alzheimerjeva bolezen. Beljakovinski APP je kodiran z gen na kromosomu 21. Torej mutacija tega gen lahko vodi do Alzheimerjeve bolezni. Downov sindrom ima tudi večjo verjetnost za razvoj demenca na osnovi senilnih plakov. Tukaj koncentracija beljakovin APP se poveča, ker je kromosom 21 prisoten trikrat. Vzrok bolezni na splošno še ni popolnoma pojasnjen. Poleg genetskih dejavnikov, vnetnih procesov v možganih, okužb s prioni, sladkorna bolezen, povišan holesterol ravni, travme ali vplivi na okolje. Predlagano je bilo na primer, da se je povečalo aluminij koncentracije v hrani lahko povzročijo Alzheimerjevo bolezen. Konec koncev pa je predpogoj za bolezen vedno tvorjenje senilnih amiloidnih oblog iz beta-amiloidov. Za Alzheimerjevo bolezen je značilna progresivnost demenca. Kognitivna uspešnost se zmanjšuje in vsakodnevne dejavnosti je vse težje voditi. Zaenkrat kurativno zdravljenje bolezni ni mogoče. Samo proces bolezni je mogoče upočasniti. Trenutno si prizadevajo za razvoj tako imenovanih zaviralcev beta-sekretaze. To so droge ki zavirajo aktivnost beta-sekretaze, da bi ustavili proces bolezni pri Alzheimerjevi bolezni. Zaenkrat na trgu ni zaviralcev beta-sekretaze. Ustrezen razvoj zdravil je še vedno v zgodnji fazi. Tako je po splošnih ocenah lansiranje zdravila proti Alzheimerjevi bolezni predvideno najkasneje do leta 2018.
