Hipoksantin je purinski envriate in ga najdemo v vezani obliki kot nukleobazo in v prosti obliki, na primer v urinu. Enako je prisoten v žlezah in kostni mozeg. Kot produkt deaminacije adenina se hipoksantin oksidira v Sečna kislina in ksantin. Manj pogosto tvori hrbtenico nukleinska kislina.
Kaj je hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza?
Hipoksantin in gvanin tvorita tetramerni encim hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferazo. V tem kontekstu so tetrameri makromolekule, sestavljene iz štirih podobnih gradnikov ali natančneje monomerov. Encim je eden najpomembnejših pri metabolizmu purinov v evkariontih, občutljivo reagira na gen spremembe in pri ljudeh lahko povzročijo odstopanja zaradi genske mutacije, ki so izražene pri nekaterih presnovnih boleznih. Takšni so denimo Lesch-Nyhan in Kelley-Seegmiller sindromi.
Funkcija, učinki in vloge
Encim hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaza poveča presnovo purina in njegovo energijsko moč. Ta temelji na purinu baze, ki so nukleinska kislina strukturno pridobljen iz purina. Takšni so ksantin, hipoksantin, adenin in gvanin, ki se pritrdijo na druge baze by vodik obveznice. Takšne vezi močno vplivajo na dvojno vijačnico in replikacijo DNA in igrajo vlogo pri biosintezi beljakovin. Purin baze lahko reciklira dva encimi. Poleg hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze je to tudi adenin-fosforiboziltransferaza. Oba tvorita nukleotid skozi fosforibozilni ostanek, ki pa je osnovni gradnik nukleinska kislina tako v DNA kot v RNA. Molekula je sestavljena iz sladkorja, osnova in fosfat in uravnava vitalne funkcije v celicah. Med sestavljanjem se ATP shrani in Sečna kislina tvorba se zmanjša. Ko se purinske baze reciklirajo, se to imenuje reševalna pot. To je splošen izraz za presnovne poti, pri katerih je sinteza biomolekul posledica razgradnih produktov. Tu se organizem endogeno reciklira, pri čemer se približno devetdeset odstotkov purinskih baz reciklira in deset odstotkov dejansko izloči. To dokazuje učinkovitost recikliranja purinske baze in pomen hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze.
Oblikovanje, pojavnost, lastnosti in optimalne ravni
Če se zdaj pojavijo mutacije na HPRT gen, velikost in aminokisline se lahko spremeni. To je lahko vstavitev dodatnih zaporedij DNA ali nukleotidov, kar posledično vodi do nepravilne tvorbe gen kodiran na zadevnem genu ali celo izbris celotnega zaporedja. Če je na primer aminokislinsko zaporedje spremenjeno, lahko bolezni, kot je protin bo rezultat. Presnovne bolezni, kot je Lesch-Nyhanov sindrom, so še posebej resne zaradi genske okvare. Ta se deduje na x-vezani recesivni način, kar pomeni, da prizadene predvsem moške, ki imajo samo en X-kromosom. Pri ženskah je lahko prisotna genetska napaka, ki pa izbruhne kot bolezen le, če sta oba X kromosomi prizadeti, kar je razmeroma redko. V večini primerov drugi kromosom X kompenzira napako v prvem.
Bolezni in motnje
Sindrom se kaže v pomanjkanju hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze. Zaradi genetske napake encim ne nastaja. Zaradi mutacije in pomanjkanja recikliranja in pretvorbe baz gvanina in hipoksantina pride do kopičenja purinskih baz, ki jih mora telo bolj kopičiti in izločati. Razčlenitev poteka preko vmesnega proizvoda ksantin, ki se pretvori v Sečna kislina in se izločajo preko ledvic. Če je ta postopek omejen, se na območju. Tvorijo kristali sečne kisline spoji, ki nato sprožijo večje napade protin. Encim se ne proizvaja več, raven sečne kisline v tkivih in kri povečuje, in osrednji živčni sistem je moten. Lesch-Nyhanov sindrom ob rojstvu ni neposredno viden. Šele po približno desetih mesecih je opazno noga prepoznaven položaj in otrokova nagnjenost k majhnemu gibanju in duševnejšemu razvoju počasneje. Sindrom se kaže v blagih in hudih manifestacijah. Povečano izločanje sečne kisline in blago protin napadi so blažje oblike; v hudih manifestacijah se pojavijo samopoškodbe, hude duševne okvare in agresija. Samopoškodbe potekajo skozi prst or ustnic ugrizi.V primeru ugriza v okončine pogosto opazimo, da prizadeti posamezniki omejijo svojo avtoagresijo samo na eno roko. Agresija je nato še posebej pogosto usmerjena proti bližnjim osebam, kot so bratje in sestre ali starši. Za najhujšo manifestacijo bolezni so značilne večkratne nevrološke disfunkcije in zelo izrazita nagnjenost k samopohabljanju. Sindrom se kaže kot spastičnost, distonija, hipotonija, koreoatetoza in povečana refleksnost. Duševne značilnosti in razvoj so močno oslabljeni. V posebej drastičnem obsegu lahko sindrom tudi vodi do smrti v tem stanje. Bolezen diagnosticira medicinska slika. Raven sečne kisline v urinu in kri izmerjena je tudi aktivnost hipoksantin-gvanin fosforiboziltransferaze v tkivih in krvi. Slednja je močno zmanjšana in je lahko prisotna tudi pred rojstvom. Terapija bolezni je težko. Zdravila ni in brez zdravljenja bo otrok v prvih letih življenja umrl. V nekaterih primerih je mlečni zobje je treba preventivno izvleči. Drugi terapevtski pristopi vključujejo zniževanje ravni sečne kisline z droge kot alopurinol, ki deluje kot zaviralec protina. Čeprav se purinske baze s tem ne reciklirajo, izboljšajo razgradnjo sečne kisline. Prav tako ustrezne motnje, okužbe in poškodbe živcev se zdravijo in posebna prehrana svetuje se, ki se večinoma izogiba mesu in vsebuje malo purina. Raziskave potekajo tudi na področju psihosomatskih spremljajočih bolezni skozi globoko možganov stimulacija. Medicina upa, da bo to preprečilo agresijo in samopohabljanje. Kelley-Seegmillerjev sindrom pa je najlažja oblika pomanjkanja hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze. Tudi tu nastaja preveč sečne kisline, kar vodi v prezgodnji protin. Prvi znaki sindroma so oranžni kristali v otroški plenici, okužbe sečil in urolitiaza. Med puberteto, protinom ali akutnostjo artritis nato se razvije. Psihična nerazvitost in samonapadi, kot je razvidno iz Lesch-Nyhanovega sindroma, niso tako; kvečjemu lahko pride do pomanjkanja pozornosti. Zgodnje zdravljenje običajno prizadetim posameznikom omogoča normalno pričakovano življenjsko dobo.
