Kalcineurin: Delovanje in bolezni

Kalcineurin (CaN) je beljakovinska fosfataza, ki igra pomembno vlogo pri aktivaciji imunski sistem T celice, vendar je aktiven tudi v drugih kalcij-posredovane signalne poti po telesu. Z defosforilacijo beljakovine NF-AT ta encim sproži vrsto gen prepisi, ki so v prvi vrsti odgovorni za značilno delo T limfociti. Zahvaljujoč temu ključnemu položaju je kalcinevrin izhodišče številnih terapevtskih postopkov za imunosupresijo.

Kaj je kalcineurin?

Encim je sestavljen iz dveh podenot: kalcinevrin A (približno 60 kDa) zagotavlja katalitično funkcijo in ima eno mesto vezave na kalmodulin, medtem ko je kalcinevrin B (približno 19 kDa) regulatorno aktiven in ima dve kalcij mesta, ki vežejo ione. V osnovnem stanju je CaN neaktiven, ker del beljakovin blokira aktivno mesto - to je znano kot avtoinhibicija. Vezava na kalcijza popolno aktivacijo so potrebni aktivirani kalmodulinski in kalcijevi ioni. Kot fosfataza je kalcinevrin dodeljen številki ES 3.1.3.16, ki vključuje tudi te encimi ki katalizirajo hidrolitično defosforilacijo ostankov serina in treonina beljakovin.

Funkcija, delovanje in vloge

Mesto vezave substrata encima je selektivno predvsem za NF-ATc (jedrski faktor aktiviranih T-celic, citosolni). Ta transkripcijski faktor je prisoten v citoplazmi limfociti. V osnovnem stanju je NF-Atc fosforiliran in zato neaktiven. Vloga kalcinevrina v imunskem odzivu se začne s prevzemom antigena - npr. Virusa, bakterije ali komponent degeneriranih celic - s strani celice imunski sistem (monociti, makrofagi, dendritične celice in celice B). Ta snov se nato obdela in predstavi na površini celice. Po stiku celic, ki predstavljajo antigen, s T-celičnim receptorjem T-celic se sproži signalna kaskada. Ti zunajcelični dražljaji povečajo kalcij koncentracija v celici. Pojavi se vezava kalcijevih ionov na CaN B, ki s strukturno spremembo proteina sprosti avtoinhibitorno domeno CaN A in posreduje vezavo kalmodulina na CaN A. S tem kalcinevrin postane popolnoma katalitično aktiven in defosforilira s serinom bogato regijo (SRR) v amino konča NF-ATc. Posledica tega je konformacijska sprememba NF-ATc, zaradi česar se transkripcijski faktor prenese v jedro. Tam sproži transkripcijo več genov, ki so med drugim odgovorni za proizvodnjo interlevkinov, kot je IL-2. IL-2 zagotavlja tudi aktivacijo T pomožnih celic in sintezo citokinov ter tako usmerja delo citotoksičnih T celic. Medtem ko pomožne celice usmerjajo druge limfociti pri imunskem odzivu - na primer z zorenjem celic B v plazemske celice oz spomin celice in aktivacija fagocitov - citotoksične celice T so odgovorne za uničenje okuženih ali degeneriranih somatskih celic. Ker tej poti ni mogoče slediti brez kalcinevrina, ima encim ključno vlogo pri imunskem odzivu. Drugi cilj beljakovin encima so vezavni protein cAMP odzivnega elementa (CREB) z vplivom, npr živčni sistem in notranja ura in ojačevalec miocitov faktor 2 (MEF2), ki je delno odgovoren za diferenciacijo celic med embrionalnim razvojem in ima pomembno vlogo pri stres odziv nekaterih tkiv pri odraslih.

Oblikovanje, pojavnost, lastnosti in optimalne ravni

Obstajajo različne izooblike obeh podenot (CaN A: 3 izoforme, CaN B: 2 izooblike), nekatere pa so izražene različno, odvisno od področja telesa. Izstopa zlasti CaN A γ, ki se nahaja izključno v testisu in je v njem vključen sperme zorenje tam. Kljub svoji pomembni vlogi v imunski sistem in živcidomnevamo, da najdemo kalcinevrin v skoraj vseh tkivih. Regulacija ne temelji toliko na povečanju ali zmanjšanju sinteze, temveč na zaviralcu kalcinevrina CAIN. To preprečuje, na primer, defosforilacijo NF-AT. Regulacija negativnih povratnih informacij s strani RCAN1 zagotavlja, da ne nastajajo prekomerne citosolne koncentracije CaN. V tem procesu se aktivirani (defosforilirani) NF-AT veže na gen promotor RCAN1 v jedru, s čimer sproži transkripcijo. Nastali RCAN1 se veže na CaN in zavira njegovo aktivnost.

Bolezni in motnje

Kalcinevrin je aktivna tarča zaviralcev kalcinevrina, kot je ciklosporin, pimekrolimusin takrolimus. Zaviranje fosfataznega delovanja CaN povzroči imunosupresijo, ki je na primer zaželena presaditev organov da bi zmanjšali verjetnost zavrnitve ali avtoimunske bolezni za boj proti vnetnim procesom. Tako se zaviralci CaN uporabljajo tudi za zdravljenje revmatoidnih bolezni. Drugi pristopi, ki se trenutno preučujejo, so obravnava tuberkuloza infekcija, shizofrenija in sladkorna bolezen. Izključno pojavljanje CaN A y v testisih pomeni možno vlogo pri razvoju kontraceptivi. V primerih srčne bolezni hipertrofija ki vključuje pot CaN-NA-FT, bi lahko preprečili razvoj hipertrofije uprava zaviralcev CaN. Ljudje z Downov sindrom imajo tri 21 kromosomi namesto običajnih dveh, ki kodirajo protein, ki zavira kalcinevrin. Ta zaviralec preprečuje interakcijo kalcineurina s celicami kri plovila in sprožitev procesov širjenja v njih. To je še posebej pomembno v primeru tumorjev, saj ti zagotavljajo njihovo kri med drugim oskrba s kalcinevrinom. Posredovanje na tej točki lahko torej učinkovito prepreči napredovanje rak. Na primer, pri ljudeh z boleznimi najdemo veliko manjšo incidenco tumorjev Downov sindromin upamo, da bo ciljno zaviranje tega procesa prineslo prednosti v boju proti rak v prihodnosti. V zadnjem času je tudi vse več dokazov, da ima starostna disregulacija kalcinevrina lahko tudi vlogo pri razvoju nevronskih bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen bolezen. Raziskave signalnih poti, pri katerih sodeluje encim, na biokemijskem zemljevidu razkrivajo vedno več belih lis. Hkrati pa odpira upanje, da je v prihodnosti s pomočjo te ključne beljakovine mogoče bolje razumeti in zdraviti vrsto različnih bolezni.