Calmodulin: delovanje in bolezni

Kompleksni celični in fiziološki procesi v živih organizmih zahtevajo natančno nastavljeno regulacijo na molekularni ravni, da se zagotovi na primer prilagoditev živali ali rastline njenemu življenjskemu okolju. V ta namen številni molekule obstajajo, ki posegajo v procese, kot so celična komunikacija, metabolizem ali delitev celic. Eno od teh molekule je protein kalmodulin, ki s pomočjo kalcij, vpliva na delovanje mnogih drugih biološko aktivnih beljakovin.

Kaj je kalmodulin?

Kalmodulin je znotrajcelični regulativni protein, ki se veže kalcij ioni. Glede na svojo strukturo spada v skupino EF-hand beljakovin. Oblika kalmodulina, ki jo sestavlja 148 aminokisline in je dolga 6.5 ​​nm, je podobna uteži. Molekularna masa te beljakovinske molekule je približno 17 kDa. Zaradi svoje biološke funkcije pri prenašanju signala znotraj celic lahko kalmodulin uvrstimo tudi v drugi messenger, torej v sekundarni messenger, ki sam ni encimsko aktiven. V dveh sferičnih domenah beljakovine sta na razdalji 1.1 nm dva motiva spiralne zanke-vijačnice, na katere skupaj kalcij ioni se lahko vežejo. Ta struktura se imenuje EF-hand. Strukture EF-roke so povezane z vodik vezi med antiparalelnimi beta-listi kalmodulina.

Funkcija, delovanje in vloge

Kalmodulin zahteva, da so aktivni tri do štiri vezani kalcijevi ioni na molekulo. Ko se aktivira, nastali kalcijev-kalmodulinski kompleks sodeluje pri uravnavanju različnih receptorjev, encimiin ionski kanali s širokim naborom funkcij. Med encimi fosfatazo kalcinevrin, ki igra pomembno vlogo pri uravnavanju imunskega odziva, in endotelijski dušikov oksid sintaza (eNOS), ki proizvaja NO, ki je med drugim odgovoren za sprostitev gladkih mišic in s tem za razširitev kri plovila. Poleg tega se pri nizkih koncentracijah kalcija aktivira adenilat ciklaza (AC), medtem ko se pri visokih koncentracijah kalcija aktivira njegov encimski dvojnik, fosfodiesteraza (PDE). Tako je doseženo časovno zaporedje regulativnih mehanizmov: na začetku AC sproži signalno pot s proizvodnjo cikličnega AMP (cAMP); pozneje to pot ponovno izklopi njen PDE z razgradnjo cAMP. Vendar je regulativni učinek kalmodulina na beljakovinske kinaze, kot sta CaM kinaza II ali miozinska lahka verižna kinaza (MLCK), še posebej dobro znan in bo podrobneje obravnavan v nadaljevanju. CAMKII lahko veže a fosfat ostanki za različne beljakovin in s tem vpliv presnova energije, prepustnost za ione in sproščanje nevrotransmiterjev iz celic. CAMKII je v posebej visokih koncentracijah prisoten v možganov, kjer naj bi imel pomembno vlogo pri plastičnosti nevronov, torej vse učenje procesov. Toda kalmodulin je nepogrešljiv tudi za gibalne procese. V stanju mirovanja je koncentracija kalcijevih ionov v mišični celici je zelo nizka, zato je kalmodulin neaktiven. Ko pa je mišična celica vzburjena, se kalcij pretaka v celično plazmo in zasede štiri vezavna mesta na kalmodulinu kot kofaktor. Zdaj lahko aktivira miozinsko kinazo lahke verige, kar povzroči premik kontraktilnih vlaken v celici in tako omogoči krčenje mišic. Drugi manj znani encimi pod vplivom kalmodulina vključujejo gvanilat ciklazo, Ca-Mg-ATPazo in fosfolipazo A2.

Oblikovanje, pojavnost, lastnosti in optimalne ravni

Kalmodulin najdemo v vseh evkariontih, ki vključujejo vse rastline, živali, glive in skupino ameboidnih organizmov. Ker je molekula kalmodulina v teh organizmih po strukturi navadno razmeroma podobna, lahko domnevamo, da gre za starodavno razvojno beljakovino, ki je nastala v začetku evolucije. Kalmodulin je praviloma prisoten v sorazmerno velikih količinah v plazmi celice. V citozolu živčnih celic, na primer, običajno koncentracija je približno 30-50 μM ali 0.03-0.05 mol / L. Beljakovina nastaja v kontekstu transkripcije in prevajanja s pomočjo sistema CALM gen, od katerih so do danes znani trije aleli, imenovani CALM-1, CALM-2 in CALM-3.

Bolezni in motnje

Obstaja nekaj kemičnih snovi, ki lahko delujejo zaviralno na kalmodulin in so zato znane kot zaviralci kalmodulina. V večini primerov njihov zaviralni učinek temelji na dejstvu, da kalcij prenašajo iz celice in ga tako izločajo iz kalmodulina, kar je nato le v neaktivnem stanju. Te inhibitorne snovi vključujejo na primer W-7. Poleg tega nekaj fenotiazina psihotropna zdravila zavirajo kalmodulin. Kolikor široke so regulativne funkcije kalmodulina, toliko raznolike so tudi možne napake in motnje, ko beljakovin ne more več aktivirati kofaktor kalcij, zato so regulirani ciljni encimi posledično manj aktivni. Pomanjkljiva aktivacija CAMKII, na primer, lahko povzroči omejitev plastičnosti nevronov, kar je osnova za učenje procesov. Zmanjšana aktivacija MLCK poslabša mišično krčenje, kar lahko vodi do gibalnih motenj. Nižja aktivacija encima kalcinevrin zaradi pomanjkanja kalmodulina bi vplivala na imunski odziv telesa, nižja aktivacija eNO vodi za znižanje koncentracij NO. Slednje povzroča težave predvsem tam, kjer dušikov oksid naj bi sicer preprečeval neželene kri strjevanje in razširitev plovila z namenom boljšega pretoka krvi. Na tem mestu pa je treba omeniti tudi, da lahko frekvenin senzorja kalcija v določenih pogojih prevzame biološke funkcije kalmodulina in tako nadomesti molekulo.