Citohrom P450 (CYP)

CYP450

Citohromi P450 so družina encimi ki so izrednega pomena pri biotransformaciji zdravil. Najpomembnejši izoencimi za presnovo zdravil so:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 in CYP3A7

Številka za okrajšavo CYP pomeni družino, naslednja črka za poddružino in zadnja številka za posamezni encim. Citohromi so večinoma lokalizirani v jetra, vendar jih najdemo tudi v drugih organih, zlasti v črevesju. Imajo pomembno vlogo v metabolizem prvega prehoda. Nekateri družinski člani so vključeni tudi v presnovo endogenih molekule kot so steroidi, žolč kisline, maščobne kisline, eikozanidi in v maščobah topni vitamini.

Kemijske reakcije

CYP vsebujejo molekulo hema v beljakovini kot kofaktor. S centralno železo atom, se vežejo in aktivirajo kisik, s prenosom po enega atoma kisika na substrat in novo nastalo voda molekula. The encimi se zato imenujejo monooksigenaze. Katalizirajo naslednjo splošno reakcijo, kjer RH pomeni substrat: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Ta reakcija ustreza hidroksilaciji. Nastane alkohol ali, v primeru aromatske hidroksilacije, a fenol. Na primer analgetik ibuprofen hidroksilira s CYP2C9: Druge reakcije vključujejo epoksidacijo, dealkilacijo, deaminacijo in oksidacijo. Sprememba kemijske strukture molekule lahko povzroči aktivacijo ali inaktivacijo. Nekateri toksini - na primer aflatoksin B1 - so predzdravila in so najprej toksificirani s citokromi.

Medsebojno delovanje z zdravili

Substrati CYP so dovzetni za zdravila interakcije z zaviralci ali induktorji presnove encimi. Še posebej previdni moramo biti pri sredstvih z ozkim terapevtskim obsegom, visoko toksičnostjo in droge ki podaljšajo interval QT.

Zaviralci CYP

Zaviralci CYP so sredstva ali druge snovi, ki zmanjšujejo aktivnost izoencimov CYP. To na primer vodi do zmanjšanja inaktivacije učinkovine. To povečuje tveganje za škodljivi učinki. Če izoencimi CYP450 sodelujejo pri aktivaciji predzdravila, povzroči zaviranje manj aktivno zdravilo. Lahko pride do izgube učinkovitosti. Znani zaviralci CYP vključujejo azol antimikotiki, makrolidi (pogosto: klaritromicin) in zaviralci proteaze HIV.

Induktorji CYP

Induktorji CYP povečajo encimsko aktivnost s spodbujanjem sinteze beljakovin. Učinek se pojavi s časovno zamudo. Posledica tega je povečana presnova substratov CYP. To ima na primer povečano razgradnjo etinila estradiol, estrogen v mnogih hormonskih kontraceptivi, Vodi k nosečnost. Tipični primeri vključujejo rifamicine, kot so rifampicinje barbiturati, Šentjanževkain antiepileptična zdravila kot karbamazepin.

Farmakokinetični ojačevalci

Zdravilo interakcije zgoraj opisani niso nujno škodljivi. Farmakokinetični ojačevalci, kot so ritonavir or kobicistat so kombinirani s substrati CYP, da upočasnijo njihovo razgradnjo in povečanje biološko uporabnost. Pospeševalci so običajno zaviralci CYP.

Farmakogenetika

Dejavnost encimov citokromov se med generacijami različno razlikuje. To še posebej velja za CYP2D6 in CYP2C19. Med populacijo obstajajo hitri, počasni in običajni presnovki. Za CYP2D6 je do 15% populacije počasnih metabolizatorjev (!) Tipičen substrat CYP2D6 je antitusik dekstrometorfan. Znan substrat CYP2C19 je klopidogrel, ki ga aktivira ta encim. Učinek na farmakokinetiko je primerljiv z zaviranjem CYP ali indukcijo CYP. Počasni presnovki imajo večje tveganje za škodljivi učinkiin hitri presnovki morda ne bodo imeli učinka zdravila. Danes je z laboratorijskimi analizami mogoče enostavno določiti genetski profil in individualizirati terapije. Posledično se lahko izognemo stranskim učinkom.

Odziv na interakcije z zdravili

  • Ocena klinične pomembnosti, npr. Z uporabo povzetka glavnih značilnosti zdravila ali z aplikacijami.
  • Začasna ali trajna ukinitev zdravila.
  • Sprememba zdravila
  • Prilagajanje odmerka

Viri informacij

Pregledi ključnih substratov, inhibitorjev in induktorjev:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (zelo izčrpno, z registracijo).
  • Flockhart tabela (David Flockhart): https: // drug-interakcije.medicine.iu.edu / Main-Table.aspx

Podrobne informacije lahko najdete tudi v informativnem listu o drogah ali v znanstveni literaturi.