Kofaktor v reakcijah karboksilacije
Vitamin K igra pomembno vlogo kot kofaktor pri pretvorbi koagulacije beljakovin v njihove koagulantne oblike. V tem postopku vitamin K je vključen v reakcijo karboksilacije za vnos karboksilne skupine v organsko spojino specifičnih ostankov glutaminske kisline, odvisnih od vitamina K beljakovin da nastanejo ostanki gama-karboksiglutaminske kisline (Gla). Za to reakcijo je potreben tudi encim karboksilaza vitamin K-odvisno. Kot rezultat karboksilacije glutamilnih ostankov proteinov, odvisnih od vitamina K, nastane:
- Beljakovine hemostaze (hemostaza) - faktor koagulacije krvi II (protrombin), VII (prokonvertin), IX (božični faktor) in X (Stuartov faktor) ter beljakovine C in S v plazmi
- Beljakovine v kostni presnovi - osteokalcin in kostni Gla protein (BGP), matriks Gla protein (MGP) oziroma protein S
- Regulacija rasti beljakovin - Posebni zastoji rasti gen 6 (plin6).
- Beljakovine neznane funkcije - s prolinom bogati Gla protein 1 (RGP1) in 2 (RGP2) ter beljakovine Z - RGP1 in RGP2 naj bi imeli vlogo pri celični signalizaciji.
Poleg tega se v. Sintetizirajo manj dobro označeni proteini ledvice (nefrokalcin), Vranica, trebušna slinavka, pljuč in drugih tkiv. Predvsem funkcija koagulacijskih beljakovin in osteokalcin je bilo pojasnjeno. Fiziološki pomen drugih kalcij-vezujoče beljakovine so še vedno večinoma neznane.
Beljakovine hemostaze - faktor koagulacije krvi II, VII, IX in X
Koagulacijski faktorji II, VII, IX in X, ki nastanejo med od vitamina K odvisne karboksilacije, pa tudi beljakovine C in S v plazmi, so v procesu normalnega izrednega pomena kri koagulacija. Vitamin K lahko zato opišemo kot koagulacijski vitamin z antihemoragičnim (protikrvavitvenim) učinkom. Poleg tega kri koagulacijski proteini vplivajo na presnovo kosti. Od vitamina K odvisna faktorja VIIa in X od kri koagulacija spodbuja sintezo cisteina-bogate beljakovine 61 (hCYR61) in vezivnega tkiva rastni faktor (CTGF). Kot sestavni deli zunajceličnega matriksa sta hCYR61 in CTGF bistvenega pomena za rast in angiogenezo (novo krvna žila nastanek) kostnega tkiva in s tem za razvoj kosti ter v fazah popravila in preoblikovanja.
Beljakovine v kostni presnovi-osteokalcin (BGP)
Osteokalcin, ki nastane s karboksilacijo v osteoblastih, je še posebej pomembna. Je sestavni del zunajceličnega matriksa (ECM) kostnega tkiva in predstavlja 2% celotne vsebnosti beljakovin v kosti. Ker je bilo ugotovljeno, da so kostne beljakovine med povečanim preoblikovanjem in obnovo kosti na povišanih osteokalcin je bistvenega pomena za tvorbo kosti.
Regenerativni cikel vitamina K v karboksilaciji beljakovin
Medtem ko se neučinkoviti predhodniki akarboksi koagulacijskih beljakovin, prej PIVKA (beljakovine, ki jih povzroča odsotnost ali antagonist vitamina K), pretvorijo v svoje biološko aktivne oblike z aktivnostjo karboksilaze, odvisne od vitamina K, s pretvorbo vitamina KH2 (hidroksilirani vitamin K) v vitamin Pojavi se K-2,3-epoksid. Da bi bil vitamin K spet na voljo za karboksilacijo koagulacijskih predhodnikov, je treba vitamin K obnoviti. V ta namen karboksilaza zdaj deluje kot epoksidaza vitamina K. Končno, epoksid reduktaza pretvori vitamin K-2,3-epoksid nazaj v naravni vitamin K (kinon). Zadnji korak v ciklu regeneracije vitamina K izvaja reduktaza vitamina K. Posledica tega je zmanjšanje nativnega vitamina K do hidroksiliranega vitamina K (vitamin KH2). Da se celoten proces karboksilacije lahko optimalno zgodi na membrani endoplazemskega retikuluma, je treba vitamin K-2,3-epoksid neprekinjeno regenerirati do vitamina KH2. Ko je postopek karboksilacije končan, se beljakovine prenašajo v endoplazemski retikulum (strukturno bogat celični organel s kanalskim sistemom votlin, obdanih z membranami) celice in nato izločajo.
Mesta reakcije karboksilacije
Karboksilacija proteinov, odvisnih od vitamina K, je bistvenega pomena za njihovo delovanje beljakovin. Poteka v jetra na eni strani in v osteoblastih kosti na drugi strani. Vendar pa lahko beljakovine karboksiliramo tudi v drugih tkivih s karboksilazo, odvisno od vitamina K. Na primer, protrombin se sintetizira v mišičnem tkivu.
Nepopolna karboksilacija
Lahko se pojavijo popolnoma karboksilirani proteini, na primer zaradi zmanjšanega vnosa vitamina K ali med zdravljenjem z antagonisti vitamina K, kot sta kumarin ali varfarin. V primeru nizke karboksilacije (pod karboksilacijo "UC") beljakovin ne more izločati endoplazemski retikulum - zato se kopičijo v večji meri. Podkarboksilacija koagulacijsko aktivnih proteinov na koncu privede do zaviranja koagulacijske kaskade in poveča nagnjenost k krvavitvam (hemoragična diateza). Če se pri karboksilaciji zmanjšajo zlasti kostni proteini Gla (BGP, MGP), se poveča izločanje kalcij in hidroksiprolin skozi urin lahko povzroči motnje v mineralizaciji kosti, pa tudi malformacije med razvojem in v odrasli dobi. MGP je ena najpomembnejših beljakovin z zaviralnim učinkom na kalcifikacijo tkiv. Pomanjkljivosti MGP torej lahko vodi do povečane kalcifikacije v plovila in kosti in tako spodbujajo razvoj dveh razširjenih bolezni ateroskleroze (otrdelost arterij) in osteoporoza (izguba kosti). Na podlagi študij je bila v Ljubljani opažena nizka karboksilacija beljakovin osteoporoza bolnikov.
