G-CSF je peptidni hormon, ki spodbuja tvorbo granulocitov. Tako ima velik pomen pri delovanju imunski sistem. Hormon se daje tudi kot zdravilo bolnikom z močno oslabljenim imunski sistem za spodbujanje tvorbe nevtrofilnega belega kri celice.
Kaj je G-CSF?
G-CSF je okrajšava za granulocitni faktor, ki stimulira kolonijo. Je peptidni hormon, ki spodbuja tvorbo granulocitov iz pluripotentnih matičnih celic. Faktor, ki stimulira kolonije granulocitov, spada med citokine. Na splošno citokini so beljakovin ki so odgovorne za razmnoževanje imunskih celic in s tem nadzor imunskega odziva. Obstajajo različne vrste citokinov. Peptidni hormon G-CSF je eden od dejavnikov, ki spodbujajo kolonijo. Kemično je človeški G-CSF glikoprotein, sestavljen iz 174 aminokisline. Na položaju 133 je aminokislina treonin, ki je glikoziliran v svoji hidroksilni skupini. Neproteinogeni del molekule na glikoziliranem mestu predstavlja približno štiri odstotke molekulske mase. Sestavljen je iz sestavin α-N-acetil-nevraminske kisline, N-acetil-galaktozamina in β-galaktoza. Glikozilacija ima stabilizirajoč vpliv na beljakovine. Hkrati ima pomembno vlogo tudi pri nekaterih funkcijah, kot je aktivacija zrelih granulocitov za boj proti trenutnim žariščem okužbe. Poleg tega G-CSF še vedno vsebuje dva disulfida mostovi, ki določajo sekundarno strukturo beljakovin. Pri ljudeh kodiranje gen za G-CSF se nahaja na kromosomu 17.
Funkcija, učinki in vloge
Kot smo že omenili, je G-CSF pomemben dejavnik imunski sistem. Spodbuja nezrele predhodne celice hematopoetskega sistema (hematopoetski sistem ali pred CFU), da se diferencirajo in razmnožujejo. To pomeni, da se nediferencirane pluripotentne matične celice pod vplivom G-CSF diferencirajo v granulocite in se razmnožujejo s celično delitvijo. Granulociti so nevtrofilno beli kri celice, ki delujejo kot tako imenovane lovilne celice. Ti postanejo učinkoviti, ko organizem okuži bakterije. Tako vsaka bakterijska okužba povzroči razmnoževanje fagocitov iz nediferenciranih progenitornih celic. Poleg tega G-CSF stimulira tudi zrele granulocite, da se premaknejo na mesta okužbe, da jih uničijo bakterije tam. Pri tej funkciji molekuli pomaga njen del, vezan na glikozilacijo. Na mestu okužbe lahko G-CSF tako poveča nastanek vodik peroksid v granulocitih, zaradi česar se ubije bakterije še bolj učinkovito. Tretja naloga G-CSF je, da povzroči odvajanje hematopoetskih matičnih celic od njihovega okolja v kostni mozeg. To nekaterim od teh celic omogoča vstop na periferno ploščo kri. Z nadaljnjim uprava G-CSF lahko ta postopek ponovimo, kar povzroči kopičenje pluripotentnih izvornih celic v krvi. Ta postopek je znan tudi kot afereza. Afereza se je izkazala za koristno za darovalce izvornih celic ali za bolnike, ki so intenzivno podvrženi kemoterapija. V to smer, kemoterapija bolnikom lahko spet presadijo lastno obogateno matično celico. Darovalci matičnih celic pa lahko postanejo normalni darovanje krvi namesto a kostni mozeg donacija. G-CSF tako služi kot zdravilo in se uporablja pri kronični nevtropeniji (zmanjšanje nevtrofilni granulociti), kemoterapijaali presaditev matičnih celic.
Nastanek, pojav, lastnosti in optimalne vrednosti
G-CSF je vključen v zapleteno homeostatsko mrežo organizma. Granulocitni faktor, ki stimulira kolonije, je sestavni del imunskega sistema in endokrini sistem. Kostni mozeg pluripotentne matične celice in dozorijo nevtrofilni granulociti imajo receptorje za G-CSF. Po potrebi se beljakovin G-CSF se vežejo na receptorje in tako zagotovijo razplet njihovega učinka. Vsak organizem proizvaja svoj G-CSF. Ko pa se potrebe povečajo, tako kot pri hudih okužbah, kemoterapiji ali na splošno imunsko pomanjkanje, bo morda treba hormon injicirati subkutano. Znano droge so pegfilgrastim in lipegfilgrastim. Ti se proizvajajo rekombinantno iz nekaterih celic sesalcev, kot so celice CHO (jajčnik kitajskega hrčka) ali iz Escherichia coli. Zaporedja aminokislin sta v obeh oblikah proizvodnje enaka. V glikozilaciji so lahko razlike, vendar so novejši proizvodi glikozilirani na enakem položaju kot prvotni G-CSF. Nekatere oblike obdelave, kot je PEGilacija, še povečajo stabilnost in razpolovni čas droge v uporabi, ne da bi spremenili njihovo učinkovitost. Da bi to dosegli, se ustvari kemična vez G-CSF s polietilen glikolom.
Bolezni in motnje
Neželeni učinki se lahko pojavijo tudi pri uporabi G-CSF. Kosti in mišice bolečina so najpogostejši. Tem se pogosto pridružijo slabost, bruhanje, izguba apetita in driska. Sluznica vnetje in izpadanje las lahko tudi pojavijo. Pritožbe so posledica povečanega oblikovanja nevtrofilni granulociti, ki nato sprožijo povečane imunske reakcije. Manj pogosto v pljučih opazimo infiltrate, ki povzročajo kašelj, težko dihanje in povišana telesna temperatura, med drugimi simptomi. To lahko celo vodi na tako imenovani sindrom akutne dihalne stiske (ARDS), ki kaže na močno reakcijo pljuč na zunanje škodljive dejavnike. The Vranica se lahko poveča do točke ruptura vranice. Drugi simptom je povečana levkocitoza, to je povečana proizvodnja bele krvničke. G-CSF se ne sme uporabljati v prisotnosti srpastih celic anemija, saj se po ameriški študiji tukaj lahko pojavijo hudi neželeni učinki, ki včasih celo vodijo do odpovedi več organov. Vendar številne študije tudi kažejo, da so simptomi običajno reverzibilni. Po ukinitvi zdravila terapija pri G-CSF izginejo tudi neželeni učinki. Čeprav obstaja povečana tvorba nevtrofilcev levkociti med zdravljenjem z G-CSF dosedanje študije niso odkrile povečanega tveganja za razvoj levkemija.
