Kaj je kromosomska aberacija?
Strukturna kromosomska aberacija v osnovi ustreza definiciji kromosomske mutacije (glej zgoraj). Če količina genskega materiala ostane enaka in se le drugače porazdeli, se to imenuje uravnotežena aberacija. To se pogosto opravi s translokacijo, torej s prenosom segmenta kromosoma v drug kromosom.
Če gre za izmenjavo med dvema kromosomi, se imenuje vzajemna translokacija. Ker je za proizvodnjo potrebnih le približno 2% genoma beljakovin, verjetnost, da se tak gen nahaja na prelomni točki in s tem izgubi svojo funkcijo ali je v njem oslabljen, je zelo majhna. Zato takšna uravnotežena odstopanja pogosto ostanejo neopažena in se prenašajo skozi več generacij.
Vendar to lahko privede do napačne distribucije kromosomi med razvojem zarodnih celic, kar lahko povzroči neplodnost, spontano splav ali celo potomci z neuravnoteženo aberacijo. Neuravnotežena aberacija se lahko pojavi tudi spontano, torej brez družinske anamneze. Verjetnost, da se bo otrok z neuravnoteženo aberacijo rodil živ, je močno odvisna od kromosomi in se giblje med 0 in 60%.
Posledica tega je izguba (= izbris) ali podvojitev (= podvajanje) segmenta kromosoma. V tem kontekstu govorimo tudi o delnih mono- in trisomijah. V nekaterih primerih se pojavijo skupaj v dveh različnih regijah, pri čemer je delna monosomija običajno bolj odločilna za pojav kliničnih simptomov.
Izrazita primera izbrisa sta sindrom mačjega joka in sindrom roga volčjega jelena. Eden govori o mikrodeleciji, če spremembe ni več mogoče zaznati s svetlobnim mikroskopom, torej če gre za izgubo enega ali nekaj genov. Ta pojav velja za vzrok za Prader-Williovega sindroma in Angelmanov sindrom in je močno povezan z razvojem retionoblastoma.
Poseben primer je Robertsonova translokacija: tu se dva akrocentrična kromosoma (13, 14, 15, 21, 22) združita v svoji centromeri in tvorita en sam kromosom po izgubi kratkih krakov (glej strukturo). Čeprav ima to za posledico zmanjšano število kromosomov, se temu reče uravnotežena aberacija, saj lahko s temi kromosomi dobro kompenziramo izgubo kratkih krakov. Tudi tu so učinki pogosto opazni le v naslednjih generacijah, saj obstaja zelo velika verjetnost splavov ali živih otrok s trisomijo.
Če sta znotraj enega kromosoma dva preloma, je možno, da se vmesni segment vstavi v kromosom, zasukan za 180 °. Ta postopek, znan kot inverzija, je neuravnotežen le, če je prelom znotraj aktivnega gena (2% celotnega genskega materiala). Glede na to, ali leži centromera znotraj ali zunaj obrnjenega segmenta, gre za peri- ali paracentrično inverzijo.
Te spremembe lahko prispevajo tudi k neenakomerni porazdelitvi genskega materiala v zarodne celice. Paracentrična inverzija, kadar centromera ni v obrnjenem segmentu, lahko povzroči tudi zarodne celice z dvema centromerama ali brez njih. Posledično se ustrezni kromosom izgubi že med prvimi delitvami celic, kar skoraj zagotovo vodi do splav.
Vstavljanje se nanaša na vstavitev fragmenta kromosoma na drugo mesto. Tudi tu so na podoben način predvsem prizadeti potomci. Obročasti kromosom se lahko pojavi zlasti po izbrisu končnih kosov.
Vrsta in velikost zaporedja sta odločilna za resnost simptomov. Poleg tega lahko to privede do napačne porazdelitve in s tem do vrst mozaikov v telesnih celicah. Če se metafazni kromosom med delitvijo celic nepravilno loči, lahko nastanejo izokromosomi.
To sta dva popolnoma enaka kromosoma, ki sta sestavljena le iz dolgih ali samo kratkih rok. V primeru kromosoma X se to lahko kaže kot Ulrich Turnerjev sindrom (monosomija X). Trisomija 21, bolj znana kot Downov sindrom, je verjetno najpogostejša številčna kromosomska aberacija med živorojenimi, pri čemer je moški spol prizadet nekoliko pogosteje (1.3: 1).
Verjetnost pojava trisomije 21 je odvisna od različnih demografskih dejavnikov, kot je povprečna starost mater ob rojstvu, in se od regije do regije nekoliko razlikuje. Trisomija 21 se v 95% primerov pojavi kot posledica napake pri delitvi v mejoza (delitev zarodnih celic), in sicer nedisunkcija, torej neuspeh pri ločitvi sestrskih kromatid. Te so znane kot proste trisomije in nastanejo v 90% primerov pri materini, 5% pri očetovi in nadaljnjih 5% pri zarodkovnem genomu.
Nadaljnjih 3% povzročajo neuravnotežene translokacije bodisi na kromosomu 14 bodisi kot 21; 21 translokacije, kar ima za posledico normalen in dvojni kromosom 21. Preostalih 2% je mozaičnih vrst, pri katerih trisomija ni nastala v zarodnih celicah in zato ne vpliva na vse telesne celice. Vrste mozaikov so pogosto tako blage, da lahko dolgo ostanejo popolnoma neopažene.
V vsakem primeru je treba opraviti kromosomsko preiskavo, da se simptomatsko identična prosta trisomija razlikuje od morebitno podedovane translokacijske trisomije. Nato je mogoče opraviti družinsko anamnezo prejšnjih generacij. Trisomija 13 ali sindrom ima pogostost 1: 5000 in je veliko redkejša kot Downov sindrom.
Vzroki (proste trisomije, premestitve in vrste mozaikov) in njihova odstotna porazdelitev pa so večinoma enaki. Teoretično bi lahko skoraj vse primere diagnosticirali pred rojstvom ultrazvok ali PAPP-A-test. Ker pa test PAPP-A ni nujno rutinski pregled, je približno 80% primerov v Srednji Evropi diagnosticiranih pred rojstvom.
Že v ultrazvok, zastoj rasti, dvostranski razcep ustnic in neba in nenavadno majhne oči (mikroftalmija). Poleg tega so malformacije sprednji možgan in obraz različne stopnje so običajno prisotni (holoprosencefalija). Medtem ko je v lobarni obliki ločevanje možganskih polobel skoraj popolno in se ustvarijo stranski prekati, je v pollobarni obliki pogosto le zadnji del možganov je ločena in stranski prekati manjkajo.
V najtežji obliki, alobarični, možganske poloble sploh ni. Dojenčki s pol- ali alobarično obliko običajno umrejo takoj po rojstvu. Po enem mesecu je stopnja umrljivosti približno 50% živorojenih.
Do 5. leta starosti se stopnja umrljivosti poveča za 90% pri trisomiji 13. Zaradi malformacij v možganov, v večini primerov pacienti ostanejo prikovani do konca življenja in ne morejo govoriti, zato so odvisni od popolne oskrbe. Poleg tega se lahko pojavijo tudi obsežne fizične manifestacije zdravila Trismoie 13.
V bistvu je trisomija 16 najpogostejša trisomija (približno 32% vseh trisomij), vendar so živi otroci s trisomijo 16 zelo redki. Na splošno se živorojeni rodijo le z delnimi vrstami trisomije ali mozaika. Zaradi tega je med trisomijami najpogosteje odgovoren za mrtvorojenost: 32 od 100 splavov zaradi kromosomskih aberacij je posledica te oblike trisomije.
Zato so bile dokumentirane predvsem prenatalne, tj. Prenatalne zaznavne značilnosti. Tu velja omeniti različne srce napake, upočasnjena rast, en sam popkovina arterije (sicer dvojna) in povečana nuhalna prosojnost, kar je razloženo z nabiranjem tekočine zaradi še ne popolnoma razvitega limfnega sistema in povečane elastičnosti kože na tem področju. Poleg tega je fiziološka popkovna kila, torej začasni premik velikega dela črevesja skozi popek navzven, pogosto ne nazaduje pravilno, kar imenujemo omfalokela oz. popkovina kila.
Pogosto lahko odkrijemo tudi upogibno kontrakturo s prekrižanimi prsti ultrazvok. V redkih živorojenih otrocih je opazna splošna mišična hipotonija, tj. Splošna mišična oslabelost. To vodi v slabost pitja in lahko pomeni, da je treba dojenčka umetno hraniti.
Štiri-prst Pogosto se pojavlja tudi brazda, ki je tako značilna za trisomije. Tudi tu je pogostost pojavljanja trisomije neposredno povezana s starostjo matere. Edwardsov sindrom, trisomija 18, se pojavlja s frekvenco 1: 3000.
Prenatalna diagnoza je podobna diagnozi sindroma: tudi tu bi lahko isti pregledi našli vse prizadete posameznike pred rojstvom. Vzroke in njihovo razširjenost lahko primerjamo z drugimi trisomijami (glej trisomijo 21). Poleg tega se delne trisomije pojavljajo tudi v trisomija 18, ki tako kot tipi mozaikov vodijo v precej blažje klinične tečaje.
Povezana dismorfija je izjemno značilna tudi za Edwardsov sindrom: bolniki imajo že ob rojstvu močno zmanjšano telesno težo z 2 kg (normalno: 2.8–4.2 kg), odmikajoče se široko čelo, splošno nerazvito spodnjo polovico obraza z majhno usta odprtina, ozka vek razpoke in nazaj obrnjena ušesa spremenjene oblike (favnsko uho). Poleg tega je zadnji del Glava, ki je za novorojenčka nenavadno močno razvit, je opazen. The rebra so nenavadno ozki in krhki.
Novorojenčki imajo tudi trajno napetost (tonus) celotne muskulature, ki pa se pri preživelih po prvih tednih umika. Značilno je tudi prečkanje 2. in 5. prsta prek 3. in 4., ko so vsi prsti udarjeni, medtem ko so stopala nenavadno dolga (pretekla), imajo posebno izrazito peto, atrofirano na nogah in odmaknjen palec na nogi. Hude malformacije organov so pogoste in se običajno pojavijo v kombinaciji: Srce in ledvice okvare, nepravilno zlaganje (malrotacija) črevesja, adhezije peritonej (mesenterium commune), zaprtje požiralnika (atrezija požiralnika) in mnogi drugi.
Zaradi teh malformacij je stopnja umrljivosti približno 50% v prvih 4 dneh, le približno 5-10% bo živelo več kot eno leto. Preživetje v odrasli dobi je absolutna izjema. V vsakem primeru je zmanjšanje inteligence zelo izrazito in ne more govoriti, je prikopano s posteljo in inkontinentno, torej popolnoma odvisno od zunanje pomoči.
- Trisomija 18 (Edwardsov sindrom)
- Trisomija 18 pri nerojenih
Trisomija X je najbolj neopazna oblika numerične kromosomske aberacije, videz prizadetih, ki so logično vse ženske, se ne razlikuje močno od drugih žensk. Nekateri med njimi so opazni, ker so še posebej visoki in imajo nekoliko "debelušne" poteze obraza. Tudi duševni razvoj je lahko v glavnem normalen, od mejne normalne do blage duševne zaostalosti.
Vendar je ta primanjkljaj inteligence nekoliko močnejši kot pri drugih trisomijah spolnih kromosomov (XXY in XYY). S frekvenco 1: 1000 dejansko ni tako redka. Ker pa trisomije običajno ne spremljajo klinično pomembni simptomi, velik del žensk s to boleznijo v življenju verjetno ne bo nikoli diagnosticiran.
Nosilce običajno odkrijemo naključno med razjasnitvijo družine ali predporodno diagnozo. Plodnost se lahko nekoliko zmanjša in stopnja spolnih kromosomskih aberacij v naslednji generaciji se nekoliko poveča, tako da je priporočljivo genetsko svetovanje, če želite imeti otroke. Tako kot pri drugih trisomijah je tudi trisomija X najpogosteje posledica proste trisomije, torej zaradi nerazdeljenosti (nedisjukcije) sestrskih kromatid.
Tudi tu se običajno pojavi med zorenjem materinskih jajčnih celic, pri čemer se verjetnost s starostjo povečuje. Sindrom krhkega X ali sindrom Martina Bella je pogostejši pri moških, saj imajo le en kromosom X in so zaradi tega zaradi spremembe bolj prizadeti. Med moškimi živorojenimi otroki v letu se pojavlja s frekvenco 1: 1250 in je zato najpogostejša oblika nespecifične duševne zaostalosti, torej vseh duševnih motenj, ki jih posebnega sindroma z značilnimi znaki ni mogoče opisati.
Sindrom krhkega X se lahko pojavi tudi pri deklicah, običajno v nekoliko šibkejši obliki, kar je posledica nenamerne inaktivacije enega od X-kromosomov. Večji kot je delež izklopljenega zdravega kromosoma X, močnejši so simptomi. V glavnem pa so ženske nosilke premutacije, ki sicer še ne povzroča kliničnih simptomov, vendar močno poveča verjetnost popolne mutacije pri svojih sinovih.
V zelo redkih primerih so moški lahko tudi nosilci premutacije, ki jo nato lahko prenašajo izključno na hčere, ki so običajno tudi klinično zdrave (Shermanov paradoks). Sindrom sproži izredno povečano število tripletov CGG (določeno osnovno zaporedje) v genu FMR (krhko mesto-duševna zaostalost). Namesto 10-50 kopij vsebuje premutacija 50-200 kopij in 200-2000 kopij, ko je popolnoma razvita.
Pod svetlobnim mikroskopom se to zdi kot Zlom v dolgi roki, kar je sindromu dalo ime. To vodi do izklopa prizadetega gena, kar pa povzroči simptomatologijo. Prizadete osebe kažejo upočasnjen razvoj govora in gibanja in lahko kažejo vedenjske nepravilnosti, ki lahko gredo v smeri hiperaktivnosti, pa tudi avtizem.
Čisto zunanje nenormalnosti (dismorfični znaki) so dolg obraz z vidno brado in štrleča ušesa. S puberteto močno povečan testisi Pogosto se pojavi (makroorhidija) in grobost obraznih lastnosti. Med nosilkami premutacije žensk se psihološke nepravilnosti rahlo kopičijo in še posebej zgodaj Menopavza.
