Meulengrachtova bolezen

Ozadje

Človeški organizem ima več mehanizmov za presnovo endogenih in tujih snovi. Eden od teh mehanizmov je glukuronidacija, ki se pojavlja predvsem v jetra. V tem postopku encimi iz superdružine UDP-glukuronoziltransferaz (UGT) prenese molekulo glukuronske kisline iz UDP-glukuronske kisline na substrat. Če za primer uporabimo acetaminofen, alkoholi, fenoli, karboksilne kisline, amini in tioli so sprejeti kot substrati za reakcijo. Poleg endogenih substratov, kot so bilirubin, žolč kisline, tiroksin, steroidi in vitamini, veliko farmacevtskih sredstev je tudi glukuroniziranih. Namen te presnovne reakcije je inaktivacija substratov in njihova izdelava voda-topen, da jih lahko bolje izločijo jetra in ledvice.

Simptomi

Meulengrachtova bolezen (sinonim: Gilbertov sindrom) je blaga nekonjugirana hiperbilirubinemija, ki se pojavi pri 3% do 10% populacije. Kaže se povišano kri bilirubin ravni in lahko vodi do zlatenica z porumenelostjo koža in oči, kar lahko močno prizadene posameznike in družinske člane pred diagnozo. Za razliko od Crigler-Najjarjevega sindroma, ki je hud, Meulengrachtova bolezen je v večini publikacij opisan kot benigni, asimptomatski in brez zapletov. Vendar pa sindrom pripisujejo tudi številnim nespecifičnim pritožbam, kot so utrujenost, motnje razpoloženja, prebavne motnje, glavobol in nižje bolečine v trebuhu, ki lahko vplivajo na kakovost življenja prizadetih posameznikov. Zato v posameznih primerih morda ni tako neškodljiva, kot se običajno domneva. Ne vemo, kako dobro je bila povezava med temi simptomi in bolezni znanstveno ugotovljena.

Vzroki

Vzrok Gilbertovega sindroma je zmanjšana encimska aktivnost UDP-glukuronoziltransferaze UGT1A1. To vodi v neustrezno glukuronidacija produkta razgradnje hema bilirubin in zmanjšano izločanje preko žolč. Rezultat je povečana koncentracija bilirubina v kri in v nekaterih primerih zlatenica. V tem primeru se poveča nekonjugirani (tako imenovani posredni) bilirubin. UGT1A1 je edini izoencim, ki konjugira bilirubin. Medtem so lahko koncentracije bilirubina povišane post, telesna aktivnost, stres, bolezen in menstruacija, s čimer se povečuje zlatenica. Bilirubin je produkt razgradnje hema, ki se večinoma proizvaja med razgradnjo rdeče kri celic. Myoglobin v mišicah in nekateri encimi vsebujejo tudi hem. Globlji vzrok sindroma so različice gena. Najbolj znana je različica, pri kateri sta v promotor vstavljena dva dodatna nukleotida TA. To vodi do zmanjšanja transkripcije za 70%. Poleg tega lahko igrajo vlogo tudi drugi genetski ali pridobljeni dejavniki.

Diferencialna diagnoza

Najpomembnejše diagnostično merilo je povišan serumski bilirubin, ki ga pogosto slučajno odkrijemo med a krvni test. Mnogi jetra bolezni lahko povzročijo zlatenico in jih je treba pri diagnozi izključiti.

Farmacevtski pomen

Ker so tudi farmacevtska sredstva konjugirana in inaktivirana preko UGT1A1, lahko v primeru zaviranja razgradnje pričakujemo povišane koncentracije v plazmi. Če je to pomembna presnovna pot, škodljivi učinki lahko povzroči. Vendar pojav ni bil ustrezno preučen. Substrati UGT1A1 vključujejo na primer atorvastatin, buprenorfin, estradiol, etinilestradiol, gemfibrozila, ibuprofen, indinavir, njegov presnovek irinotekan, ketoprofenin simvastatin. Paracetamol je glede na informacije o zdravilu kontraindiciran pri Gilbertovem sindromu, ker bi lahko presnovki, strupeni za jetra, NAPQI pogosteje nastajali zaradi nezadostne glukuronidacija. Vendar je klinični pomen sporen. Po drugi strani pa je relativno nesporno, da je toksičnost citostatika in predzdravila irinotekan je povečan pri bolnikih z Gilbertovim sindromom, ker je glavni presnovek SN-38 glukuronidiran v atoksične presnovke. The Odmerek zmanjšati in spremljati krvno sliko. Irinotekan je odobren za zdravljenje metastatskega debelo črevo rak. Sredstva, ki se aktivirajo in ne inaktivirajo z glukuronidacijo, so redka. V takem primeru je teoretično pričakovati zmanjšanje učinka, saj aktivni presnovek ni dovolj oblikovan, ker se mutageni ksenobiotiki tudi razstrupijo z glukuronidacijo, obstaja možnost, da jim je organizem bolj izpostavljen. Na koncu je bilo dokazano, da sredstva, ki zavirajo aktivnost UGT1A1, kot so zaviralci proteaze HIV atazanavir in indinavir, lahko poslabšajo ali celo povzročijo hiperbilirubinemijo.

Zdravljenje z drogami

Običajno ni predpisana nobena terapija, ker stanje se šteje za benigno. Omenjeni sprožilci (post, vadba, stres) lahko delno vplivamo. Za zdravljenje z zdravili se lahko štejejo encimski induktorji. Redno jemlje Odmerek of fenobarbital zmanjša hiperbilirubinemijo (dnevni odmerek 50-150 mg, zunaj oznake). Rifampicin je lahko tudi primeren in je bil uspešno uporabljen v majhni študiji pri dveh bolnikih. Vendar škodljivi učinki je treba pričakovati pri obeh zdravilih in sta le redko predpisana. Oba sta učinkovita le, dokler sta zaužita. Po našem mnenju jih je teh agentov preveč škodljivi učinki za obravnavo. Flavonoidni krizin (5,7-dihidroksiflavon) lahko inducira UGT1A1 in vitro, vendar je njegov pomen in vivo sporen. Po poročanju naj bi bil krizin v pasijonka zelišče in se prodaja kot hrana dopolnjujejo v nekaterih državah. Načeloma bi moralo biti mogoče selektivno inducirati UGT1A1 s sintetičnim sredstvom ali naravnim izdelkom in tako zmanjšati hiperbilirubinemijo z malo škodljivimi učinki. Takšno zdravilo v tej indikaciji še ni na voljo v prodaji.

Trivia

Gilbert in Lereboullet sta fenomen opisala leta 1901, Meulengracht pa spet leta 1939. V nemški literaturi ga pogosto omenjajo kot Meulengrachtovo bolezen, v angleško govorečih državah pa kot Gilbertov sindrom.