P-glikoprotein
P-glikoprotein (P-gp, MDR1) je primarni aktivni odtočni transporter z molekulsko maso 170 kDa, ki spada v družino ABC in je sestavljen iz 1280 aminokisline. P-gp je produkt -gena (prej:). P je za, ABC je za.
Pojavljanje
P-glikoprotein se nahaja v različnih tkivih človeškega telesa. Lokaliziran je na apikalni membrani celic:
- Tanko in debelo črevo (enterociti): transport nazaj v črevesni lumen.
- Jetra (kanalikularna membrana): prevoz v žolčnik.
- Blood-možganov pregrada, placenta, pregrada krvno-testis: pregradna funkcija.
- Ledvice (proksimalni tubul): odprava v urin.
funkcija
Substrati vstopijo v beljakovine iz notranjega dela lipidnega dvosloja skozi odprtine. P-gp transportira svoje podlage enosmerno in proti koncentracija gradient izven celična membrana s porabo ATP. P-gp predstavlja transportno oviro za številne snovi, zlasti ksenobiotike (snovi, ki so telesu tuje) in farmacevtska sredstva. Ima vlogo pri razstrupljanje, zaščita telesa in občutljivih organov pred neželenimi snovmi s preprečevanjem njihove absorpcije ali aktivnega izločanja žolč ali urin.
Pri terapiji raka
P-glikoprotein je bil prvotno odkrit v celicah CHO, odpornih na več zdravil, leta 1976 (Juliano, Ling, 1976). P-gp je dejavnik, ki sodeluje pri razvoju tako imenovanega (MDR), to je razvoja navzkrižne odpornosti tumorjev na mehansko in strukturno različne citostatike droge. Kot rezultat, rak droge ne dosežejo mesta delovanja znotraj celice in ostanejo neučinkoviti.
P-gp podlage
P-glikoprotein ima izjemno široko substratno specifičnost. Prevozi na stotine pretežno hidrofobnih snovi z molekulsko maso od 330 do 4000 Da. Sem spadajo na primer (izbor):
| antidiaroika: | Loperamid |
| Antihelmintiki: | Ivermektin |
| Antihistaminiki: | Bilastin |
| Antitrombotiki: | Dabigatran |
| Zaviralci beta: | Talinolol, celiprolol |
| Blokatorji kalcijevih kanalov: | Diltiazem, verapamil |
| Glukokortikoidi: | Deksametazon |
| Srčni glikozidi: | Digoksin |
| Zaviralci proteaze HIV: | indinavir, ritonavir, sakvinavir. |
| Imunosupresivi: | Ciklosporin, Takrolimus. |
| Nevroleptiki: | Acepromazin |
| Prokinetika: | Domperidon |
| setrone: | Ondansetron |
| Statini: | Atorvastatin |
| Citostatska zdravila: | Kolhicin, doksorubicin, etopozid, metotreksat, paklitaksel (taksol), vinblastin, vinkristin |
Digoksin je dobro preučen primer in je pomemben zaradi svojega ozkega terapevtskega obsega. Veliko substratov P-gp se hkrati presnavlja tudi z encimom CYP3A4. Tako je droge še dodatno podvrženi presnovni oviri.
Interakcije z zdravili
Obstaja veliko dokazov, da P-gp pomembno vpliva na farmakokinetiko njegovih substratov. Zato zdravilo-zdravilo interakcije so možni, zlasti z inhibicijo ali indukcijo P-gp. Zaviralci P-gp: sredstva, ki zavirajo P-glikoprotein, se lahko povečajo absorpcija, biološko uporabnostin distribucija-na primer na centralno živčni sistem. Ob istem času, odprava se zmanjša. Poleg tega lahko zaviralci obrnejo odpornost na rak celic na citostatska zdravila. Primeri: Kinidin, verapamil, klaritromicin, eritromicin, itrakonazol, meflokvin Induktorji P-gp: nasprotno pa se pri sočasni uporabi induktorjev P-gp povečuje pregradna funkcija P-gp in odprava promovira.Primeri: Rifampicin, Šentjanževka.
