Rak dojk (karcinom dojk): terapija z zdravili

Preprečevanje

Preprečevanje uporabe drog pri ženskah z večjim tveganjem za raka dojke glede [4; Smernice S3: glej spodaj]:

  • Invazivni karcinomi
  • Preinvazivne spremembe
    • Lobularni karcinom in situ (LCIS).
    • Duktalni karcinom in situ (DCIS) in
    • Intraduktalna atipična hiperplazija (ADH).

Cilj terapije

  • Za izboljšanje prognoze pri ženskah s tveganjem za razvoj hormonsko občutljivega tumorja (pozitivnost estrogena (ER) in progesteron receptorji (PR)).

Študije o preprečevanju so lahko pokazale naslednje učinke:

  • SERM (selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev).
    • Tamoksifen vodi do zmanjšanja invazivnega karcinoma dojke (MaCa), DCIS, LCIS in ADH pri ženskah, starejših od 35 let.
    • Raloksifen vodi do zmanjšanja invazivnosti MaCa pri ženskah po menopavzi.
  • Zaviralci aromataze
    • Anastrozol pri ženskah po menopavzi zmanjša invazivni MaCa
    • Eksemestan vodi do zmanjšanja invazivnega MaCa pri ženskah po menopavzi

Pomožno preprečevanje zdravil po karcinomu dojke.

Endokrini terapija (adjuvantno anti-hormonsko zdravljenje, adjuvantno anti-endokrino zdravljenje).

Terapevtski cilj

  • Izboljšanje prognoze in intervala brez ponovitve antihormona terapija (približno 75% bolnikov ima hormonsko občutljiv tumor: pozitivnost estrogena (ER) in progesteron receptorji (PR)); trajanje terapije: 5 do po možnosti 10 let.

Pri bolnikih z estrogenom in / ali progesteron pozitivnih tumorjev na receptorje, je endokrino zdravljenje vedno indicirano ne glede na tveganje. To je treba začeti - če kemoterapija je bilo potrebno - šele po zaključku kemoterapije. Terapija priporočila pri bolnikih v predmenopavzi (od leta 2013/2014).

  • Standardna terapija / terapija po izbiri: tamoksifen.
    • Trajanje:
      • 5 let (= IAT, tj. Začetno adjuvantno zdravljenje).
      • 10 let (= EAT, tj. Podaljšana endokrina terapija) v smislu sekundarne preventive (še posebej koristno za mlade bolnike (pred menopavzo)) Opomba: Dolgotrajno tamoksifen uprava ni indiciran za bolnike, ki med endokrinim zdravljenjem postanejo po menopavzi.
    • Ali do ponovitve.
  • Izjeme <40 let, brez kemoterapije
    • Tamoksifen + agonist LHRH (2-5 let) (analogi GnRH) (zatiranje jajčnikov, OFS: zatiranje delovanja jajčnikov).
    • Monoterapija agonista LHRH v kontraindikaciji za tamoksifen, npr tromboza, embolija.
    • LHRH agonist + zaviralec aromataze
  • V skladu s študijo ATLAS je splošno preživetje znatno podaljšano

Terapija pri bolnikih po menopavzi.

Uporabljajo se lahko naslednji terapevtski režimi:

  • 5 let tamoksifena (IAT)
  • 5-letno zaviranje aromataze, tako imenovano predhodno zdravljenje.
  • Preklopna terapija

Pri ženskah v postmenopavzi so zaviralci aromataze 3. generacije po preživetju brez bolezni boljši od tamoksifena. Vendar obstaja večje tveganje za artralgijo, mialgijo, osteoporozain osteoporotično Zlom v primerjavi s tamoksifenom. Manj jih je vroče utripa, trombembolični dogodki in endometrij rak. Pri invazivnih lobularnih karcinomih dojk bi morali imeti prednost zaviralci aromataze. Opomba: polovica ponovitev in dve tretjini raka dojk- povezane smrti se pojavijo v prvih 15 letih po diagnozi.

Terapevtski cilj

  • Izboljšanje prognoze s hormonsko terapijo (približno 80% bolnikov ima hormonsko občutljiv tumor); trajanje: po možnosti več kot 10 let.

Nadaljnje opombe

  • Opomba: Po podatkih mednarodnih študij v 5 letih od 31 do 73% bolnikov prekine adjuvantno zdravljenje s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze! To je znano vodi povečano tveganje za ponovitev in smrtnost. Na podlagi naslednjih številk se zdi, da nadaljevanje zdravljenja vodi tudi do boljšega napredovanja bolezni: po osmih letih je bilo 89.8% (95-odstotni interval zaupanja med 86.7 in 92.2%) še vedno živo brez bolezni napredovanje v primerjavi z 82.0% (95-odstotni interval zaupanja med 76.6 in 86.3%) bolnikov, ki niso nadaljevali zdravljenja.
  • Zgodnja Rak na dojki Skupina Trialists 'Collaborative Group je proučevala tveganje za ponovitev v 15-letnem obdobju po koncu uspešne hormonske terapije. Študija je pokazala, da je tveganje za oddaljene metastaze se je v naslednjih 15 letih enakomerno povečeval - tudi pri zgodnjem karcinomu brez limfna vpletenost vozlišča - in do konca 15-letnega obdobja spremljanja komaj oslabljena. Tukaj so posamezni rezultati 15 let po koncu hormonske terapije:
    • Ženske s stadijem T1N0 (velikost tumorja <1 cm) oddaljene 10% metastaze.
    • Ženske v fazi T2N0 (velikost tumorja 3.1-5 cm) oddaljene 20% metastaze.

Glejte tudi kratke informacije o dvojni blokadi Her2, trojno negativni raka dojk (TNBC) terapija, adjuvans kemoterapijain neoadjuvantna kemoterapija (NACT).

Aktivne sestavine (glavna indikacija)

Zaviralci aromataze 3. generacije (antiestrogeni; zaviralci aromataze, AI).

Agenti Posebnosti
Anastrozol KI pri hudi ledvični /jetrna insuficienca.
Egzemestan KI pri hudi ledvični /jetrna insuficienca.
Letrozol KI pri hudi ledvični /jetrna insuficienca.
  • Način delovanja: Zaviranje pretvorbe androgeni na estrogen, ki ga povzroča aromataza.
  • Zaviralca aromataze anastrozol in letrozol imata prednost pred tamoksifenom pri zgodnji, a ne pozni fazi bolezni (ponovitve kasneje; daljše preživetje)
  • Za preprečevanje izgube kosti zaradi dodatnega zdravljenja z zaviralci aromataze se v dojkah uporabljajo bifosfati rak bolniki z ER pozitivnimi tumorji. Glede na metaanalizo se zdi, da koristi presegajo stabilizacijski učinek ožilja: ko se zdravljenje začne po začetku Menopavza, rak-specifično preživetje se močno izboljša; stopnja tumorja je bila brez vpliva. Tukajdušik aminobisfosfonat kloronat in aminobisfosfonati zoledronska kislina in ibandronat bili enako učinkoviti. Uporabnik ni izkazal nobene koristi pamidronat. Drugi bisfosfonati ni bilo mogoče oceniti glede učinkovitosti, ker je bilo z njimi zdravljenih premalo žensk.
  • * Selektivno serotonina-noradrenalina inhibitor duloksetin izboljšalo bolečine v sklepih in kakovost življenja z zdravljenjem z zaviralci aromataze (ocena bolečine se je zmanjšala za povprečno 0.82 točke več kot v placebo skupina).

Dodatna opomba

  • Supresija jajčnikov zmanjšuje dolgoročno tveganje za ponovitev receptorsko pozitivnega karcinoma dojke pri mlajših bolnikih:
    • Preživetje brez bolezni 8 let po začetku študije:
      • Samo zdravljenje s tamoksifenom: 78.9%.
      • Kombinacija tamoksifena in supresija jajčnikov: 83.2%.
      • Kombinacija exemestane plus zatiranje jajčnikov: 85.9%.
    • Skupne stopnje preživetja pri 8 letih:
      • Samo zdravljenje s tamoksifenom: 91.5%.
      • Kombinacija tamoksifena in supresija jajčnikov: 93.3%.
      • Kombinacija exemestane plus zatiranje jajčnikov: 92.1%.

Antiestrogeni

Aktivne sestavine Posebnosti
Fulvestrant KI pri hudi jetrni insuficienci
  • Način delovanja: Estrogensko antagonistično brez ostankov, podobnih estrogenu (znižanje estrogenskih receptorjev).
  • Uporaba pri hormonsko občutljivem metastatskem ali lokalno napredovalem karcinomu dojk pri ženskah v menopavzi ali pri ponovitvah ali neuspešnem zdravljenju s tamoksifenom.
  • Pri bolnikih z metastatskim estrogenskim receptorjem pozitivnim karcinomom dojke je kombinacija fulvestrant in inhibitor aromataze anastrozol v randomiziranem kliničnem preskušanju pokazalo, da ima dolgoročne koristi. Podaljšalo je splošno preživetje: mediana preživetja je bila 49.8 meseca v primerjavi s 42.0 meseca v anastrozol skupina.
  • V preskušanju faze III je zaviralec PIK3 alpelisib, v kombinaciji z fulvestrant, skoraj podvojilo preživetje brez napredovanja bolezni pri bolnikih z rakom dojke, pozitivnim na hormonske receptorje in HER2.

Selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (SERM).

Aktivne sestavine
Tamoksifen
  • Način delovanja: antagonistični na estrogen: dojki; estrogensko-agonistični: endometrij.
  • Tamoksifen se prek citokroma P450 (CYP) pretvori v aktivni presnovek endoksifen encimi, med drugimi potmi.
  • Opomba: Pacientov genotip CYP2D6 vsebuje informacije o koncentraciji endoksifena v plazmi; 20-33% bolnikov s tamoksifenom ne doseže želene terapevtske ciljne koncentracije endoksifena v plazmi pod standardnim odmerkom! Zaključek: Za zdravljenje s tamoksifenom je potrebna genotipizacija CYP2D6!
  • Izbrana terapija pri karcinomu dojke, pozitivnem na hormonske receptorje.
  • Protithormonsko zdravljenje s tamoksifenom ali zaviralcem aromataze (glejte zgoraj) zmanjšuje ne samo tveganje za ponovitev bolezni, temveč tudi tveganje za kontralateralni karcinom dojke (- 52 odstotkov; relativno tveganje 0.48; 0.22-0.97).
  • Mlade ženske (<35 let) s karcinomom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje, imajo več koristi (zmanjšanje tveganja ponovitve) zaviranja delovanja jajčnikov v kombinaciji s tamoksifenom ali exemestane kot samo pri zdravljenju s tamoksifenom.

Agonisti GnRH (Analogi GnRH) (zatiranje jajčnikov, OFS; zatiranje delovanja jajčnikov).

Agenti
Goserelin
  • Način delovanja: zaviranje proizvodnje estrogena v jajčnikih → koncentracija estrogena v serumu ↓, do ravni pri ženskah po menopavzi.

Ciljna terapija (ciljna terapija, manj pogosto imenovana molekularna ali molekularno biološka terapija).

Snovi, ki se uporabljajo pri ciljni terapiji, posebej blokirajo procese v rakavih celicah, ki so pomembni za rast tumorskega tkiva. Monoklonska protitelesa

Aktivne snovi
Bevacizumab
pertuzumab
Trastuzumab, emtazin
  • Način delovanja Bevacizumab: rekombinantno monoklonsko humanizirano protitelo IgG1 proti VEGF.
  • Način delovanja pertuzumab: rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo razreda IgG, ki se veže na HER2 (vendar na drugačen epitop kot protitelo HER2 trastuzumab).
  • Način delovanja trastuzumab: protitelo proti rastnemu faktorju HER2 / neu.
  • Rdeče pismo: Herceptin (trastuzumab), 03. 23. 2017: spremljanje srčnega delovanja pred, med in po zdravljenju s trastuzumabom za zmanjšanje incidence in resnosti disfunkcije levega prekata in kongestivnega srce okvara (CHI).
  • Način delovanja Trastuzumab emtanzin: Protitelo trastuzumab je povezano s citotoksinom (derivat matanzina DM1). Citotoksin se v neaktivni obliki prenaša v tumorske celice in tam ima le citostatični učinek. Nežen do zdravih celic.
  • Bolnice s HER2-pozitivnim karcinomom dojke, pri katerem so tumorske celice še vedno zaznavne po neoadjuvantu kemoterapija, konjugat protitelo-zdravilo trastuzumab emtanzin lahko zaščiti pred ponovitvami dlje kot edino protitelo trastuzumab.

Inhibitor tirozin kinaze

Aktivna sestavina
neratinib
  • Način delovanja: ireverzibilna vezava na znotrajcelične TKI domene HER1, HER2 in HER4 b
  • Indikacija: adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2 pozitivnim na hormonske receptorje prekomerno izraženim / ojačanim karcinomom dojke v zgodnji fazi, ki so pred manj kot enim letom zaključili adjuvantno zdravljenje na osnovi trastuzumaba.
  • Stranski učinki: Driska (93.6%), slabost (42.5%), utrujenost (27.3%), bruhanje (26.8%), bolečine v trebuhu (22.7%), eksantem (15.4%), izguba apetita (13.7%), zgornja bolečine v trebuhu (13.2%), stomatitis / mukozitis (11.2%) in mišični krči (10.0%)

EGFR inhibitor tirozin kinaze

Agenti
Lapatinib
  • Način delovanja: blokira receptor EGF in receptor HER2.

Inhibitor CDK4 / 6 (inhibitor CDK4 / 6).

Aktivne sestavine
Abemaciklib
Ribociklib
  • Način delovanja: selektivni zaviralec ciklin-odvisnih kinaz (CDK) 4 in 6; s sinergijskimi učinki poveča učinkovitost antihormonskih terapevtskih partnerjev.
  • IQWiG (2/6/2020): Skladno s tem za začetno endokrino terapijo z ribociclib v kombinaciji z zaviralcem aromataze Letrozol in za nadaljnje endokrine terapije z ribociclib plus fulvestrant, dodatna korist ni dokazana. Za začetno endokrino terapijo z ribociclib plus fulvestrant, na drugi strani pa kaže na majhno dodatno korist.
  • Opomba: Pri ženskah v predmenopavzi ali perimenopavzi je treba endokrino terapijo kombinirati z agonistom LHRH.
  • Preskušanje MONALEESA-7 (študija III. Faze): ribociklib v kombinaciji s hormonsko terapijo pri ženskah v predmenopavzi z napredovalim rakom dojk močno podaljša splošno preživetje: večinoma nezdravljenih žensk v premenopavzi je 70.2% še živelo po 42 mesecih. ZAKLJUČEK: Ženske s HR + / HER2 - napredovali rak dojke bi moral imeti dostop do zaviralcev CDK4 / 6, kot je ribociklib.

inhibitor mTOR²

Aktivne sestavine
Everolimus
  • Način delovanja: zaviralec mTOR² (tarča rapamicina pri sesalcih) zavira beljakovino, ki ima pomembno vlogo v pomembnih presnovnih procesih v tumorskih celicah → podaljša preživetje pri metastatskem karcinomu dojke; preprečuje resorpcijo kosti

Podatki preskušanja BOLERO-2 kažejo, da everolizem inhibitorja mTOR² v kombinaciji z inhibitorjem aromataze eksemestanom bistveno podaljša preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) pri ženskah v postmenopavzi z ER + / HER2 z napredovalim rakom dojke.

Dvojna blokada Her2

Pri HER2-pozitivnem metastatskem karcinomu dojke dvojna blokada Her2 z monoklonskim protitelesa trastuzumab in pertuzumab s kemoterapijo, ki vsebuje taksane, je standardna terapija prve izbire. V preskušanju CLEOPATRA je kombinacija docetaksel s trastuzumabom in pertuzumab izboljšano preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Rezultati analize podskupin preskusa HER2CLIMB: Tukatinib (zaviralec HER2 z majhnimi molekulami za zdravljenje HER2-pozitivnega raka dojke; odmerek; 300 mg peroralno, 2-krat na dan) poleg trastuzumaba in kapecitabin (predhodnik 5-fluorouracil) znatno podaljša preživetje pri ženskah z metastatskim HER2-pozitivnim rakom dojke z možganov metastaze (hčerinski tumorji v možganih), Po enem letu je 40.2% bolnikov na tukatinib kombinirano zdravljenje še vedno ni imelo napredovanja centralnega živčnega sistema (napredovanje bolezni v centralni živčni sistem) (kontrolna skupina: 0 bolnikov).

Terapija trojno negativnega raka dojke (TNBC)

Prognozo metastatskega trojno negativnega raka dojke se obeta izboljšati z imunoterapijo z zaviralci kontrolnih točk. Preskušanje IMpassion-130 je pokazalo pomembno in klinično pomembno korist imunoterapije z zaviralcem kontrolne točke pri metastatskem TNBC. Vendar to velja le za bolnike, pri katerih imunske celice, ki se infiltrirajo s tumorjem, ki izražajo PD-L1, pokrivajo vsaj 1% površine tumorja (PD-L1 IC +), kar velja za približno 40% nezdravljene TNBC. Tveganje za napredovanje ali smrt pri metastatskem trojno negativnem raku dojke se zmanjša za 35% s prvo vrsto zdravljenja z pembrolizumab poleg kemoterapije v primerjavi s samo kemoterapijo.

Zaviralci PARP pri zdravljenju napredovalih tumorjev BRCA

Zaviralci PARP blokirajo encim, ki sodeluje pri popravilu DNA. Olaparib, iz razreda droge znan kot PARP (poli-ADP-riboza polimeraze), se že uporablja za zdravljenje BRCA pozitivnih rak jajčnikov. V prvi randomizirani odprti študiji faze III z olaparib (Odmerek 300 mg / dan) so se bolniki z BRCA pozitivnim (+ HER2-negativnim) rakom dojke izboljšali v primerjavi s standardno kemoterapijo: olaparib, mediani čas napredovanja je bil 7.0 meseca v primerjavi s 4.2 meseca pri standardni kemoterapiji. Inhibitor PARP talazoparib, ki preprečuje popravilo napak pri kopiranju v tumorskih celicah, prav tako podaljša preživetje brez napredovanja bolezni (19.5 do 22.3 meseca) pri napredovalem raku dojke BRCA1 / 2 v preskušanju faze III.

Kemoterapija

Adjuvantna kemoterapija

V skladu s priporočili konference St. Gallen 2011 indikacije za adjuvantno kemoterapijo vključujejo:

  • Luminalni B-podobni
    • Njena 2 negativna
    • Njena 2 pozitivna
  • HER 2 pozitiven (nesvetleč)
  • Trojni negativni (duktalni)
  • Luminal A pri napredovali bolezni, na primer.
    • ≥ 4 bezgavke
    • Razred 3
    • Ki-67 ≥ 14%

Obvestilo:

  • Če se adjuvantna kemoterapija ne začne v 120 dneh po diagnozi operativnega karcinoma dojke, to povzroči približno 30-odstotno izgubo preživetja.
  • Terapija z analogom GnRH goserelin lahko prepreči prezgodnji začetek Menopavza zaradi kemoterapije in ohranjanju plodnosti pri ženskah v predmenopavzi z rakom dojke, negativnim na hormonske receptorje.

Naslednji režimi kemoterapije so trenutno v splošni uporabi S3 smernice (7) str. 340.

Shema Ciklofosfamid (C) Antraciklini: Doksorubicin() Epirubicin (E). 5-fluorouracil (F) Taksani (T): paklitaksel (P) docetaksel (D) Metotreksat (MTX) Wdh. (cikel)
FEC 500-600 mg / m2 iv d 1 100 mg / m2 iv d 1 (E) 500-600 mg / m2 iv d 1 vsaka 3 tedna
FAC / CAF 500-600 mg / m2 iv d 1 60 mg / m2 iv d 1 (A) 500-600 mg / m2 iv d 1 vsaka 3 tedna
CEF 75 mg / m2 od 1 do 14 60 mg / m2 iv d 1 +8 (E) 500 mg / m2 iv d 1 - - vsaka 4 tedna
AC-T 600 mg / m2 iv d 1 cikel 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cikel 1 -4 1 75 mg / m2 d 1 (P) cikel 5-8 ali 80 mg / m2 d 1, 1 2-krat na teden. vsaka 3 tedna
AC-D 600 mg / m2 iv d 1 cikel 1-4 60 mg / m2 iv d 1 (A) cikel 1 -4 1 00 mg / m2 d 1 (D) cikel 5-8 vsaka 3 tedna
TAC 500 mg / m2 iv d 1 50 mg / m2 iv d 1 (A) - 75 mg / m2 d 1 (D) - vsaka 3 tedna

Opombe / priporočila

  • Pomožna kombinirana kemoterapija lahko zmanjša ponovitve in smrtnost.
  • Odmerek intenzivnost antraciklinov: Doksorubicin 20 mg / m2 / teden, epirubicin vsaj 30 mg / m2 / teden. Načrtovano Odmerek intenzivnost je treba ohraniti zaradi učinkovitosti.
  • Adjuvantno endokrino zdravljenje (po kemoterapiji) v primeru pozitivnega stanja hormonskih receptorjev (ER-poz. In / ali PgR-poz.).
  • Zaradi večjega srčnega tveganja se trastuzumaba ne sme dajati sočasno z antraciklini (doksorubicina, epirubicin). V tem primeru se trastuzumab daje po zaključku antraciklina uprava ali v primeru razporejenih režimov skupaj s taksanom.
  • Pri pozitivni bolezni HER-2 sta pertuzumab in trastuzumab skupaj s kemoterapijo, ki vsebuje taksane, zdaj standard pri zdravljenju prve izbire (preskus CLEOPATRA).
  • Pri bolnikih z rakom dojke z lokalno napredovalim ali metastatskim karcinomom dojke je kemoterapija z ciklofosfamid v kombinaciji z antiHER2 terapijo je lahko boljša pot za zelo starejše bolnike namesto zdravljenja z docetaksel (zaradi zmanjšane toksičnosti z dobro učinkovitostjo).

Primarna sistemska kemoterapija (PST)

To je znano tudi kot neoadjuvantna kemoterapija (NACT) in je zdaj standardno zdravljenje za bolnike z:

  • Lokalno napredovali rak dojke (LABC: lokalno napredovali rak dojke).
    • Opredelitev:
      • > 5 cm klinično, mamografsko ali sonografsko.
      • Zavarovano koža vpletenost (pordelost, razjede).
      • Infiltracija torakalne stene (mišice ali rebra),
      • V pazduho infiltriran tumor limfna vozlišča, fiksna.
      • Metastatsko prizadete bezgavke v aksilarnem vrhu ali infraklavikularno
  • Primarni neresektabilni karcinom dojke
  • Vnetni karcinom dojke

Sentinel limfna vozlišča je treba pred začetkom kemoterapije iztrebiti. Neoadjuvantno zdravljenje lahko povzroči višjo stopnjo zdravljenja, ki ohranja dojke. Učinek je največji pri karcinomih, negativnih na hormonske receptorje. Če je indicirana neoadjuvantna kemoterapija, mora vključevati antraciklin in taksan (trastuzumab + pertuzumab, če je HER2 pozitiven). Izvesti je treba 6-8 ciklov. Obseg pooperativnega obsevanja temelji na prvotnem širjenju tumorja pred kemoterapijo in ne na ugotovitvah po kemoterapiji. Kemoterapijo običajno kombiniramo z naknadno ablacijo, ki ji sledi radioterapijo, redko obratno. Občasno se lahko pozneje izvede tudi operacija, ki ohranja dojke. Nadaljnje opombe

  • Preskus BrighTNess: pri zelo agresivni obliki trojno negativnega karcinoma dojke stopnje 2 ali 3 (TNBC) z mutacijami BRCA in brez zarodnih linij inhibitor PARP velaparib v kombinaciji s standardno neoadjuvantno kemoterapijo ni povečal stopnje patohistološke popolne remisije (pCR) . Sekundarna analiza randomiziranega kliničnega preskušanja 604 žensk s trojno negativnim rakom dojk od II do III je pokazala, da je neoadjuvantni sistemsko terapijo zagotovila zaščito dojk pri 53.2% bolnic, ki bi sicer potrebovale mastektomija, povečanje deleža upravičenih bolnic za zaščito dojk s 76.5% ob diagnozi na 83.8%.

Priporočila glede prehrane med kemoterapijo

V študiji faze II 129 žensk z nemetastatskim HER2-negativnim tumorjem dojke II / III faze, ki so načrtovale neoadjuvantno kemoterapijo AC-T ali FEC-T, tri dni post z juho, juho in čajem, preden se je zdelo, da kemoterapija poveča stopnjo odziva in izboljša regresijo tumorja. Omejitev: majhno število udeležencev; slabo oprijem (le ena tretjina v post-posnemanje prehrana skupina vzdrževana post za štiri cikle kemoterapije in le petino za vse cikle kemoterapije); čakajo rezultati večjih preskusov. Legenda