Razložena epigenetika

Epigenetika se ukvarja z dednimi molekularnimi lastnostmi, katerih osnova ni zaporedje DNA. Predpona epi- (grško: επί) označuje, da se namesto tega upoštevajo spremembe "na" DNK.

Ločimo med podpolji metilacije in modifikacijami histonov ( beljakovin ovita z DNA, katere enota "oktamer" je sestavljena iz dveh kopij proteinov H2A, H2B, H3 in H4).

Osrednja metilacija DNA pri ljudeh je metilacija nukleinske baze citozin na tako imenovanih CpG otokih DNA. Na omenjenih otokih, gvanin baze sledijo citozinske baze (“CpG dinukleotid”). 75% otokov CpG je metiliranih.

Učinek metilacije posreduje vezava metila beljakovin. Ti povzročijo zaprtje konformacije nukleosoma (nukleosom = enota DNA in histonski oktamer). Posledično je do metiliranih mest veliko težje dostopati s pomočjo transkripcijskih faktorjev (TPF; beljakovin ki se pritrdijo na DNA in delujejo na transkripcijo).

Glede na lokacijo metilacij imajo učinek zaviranja transkripcije (transkripcija = transkripcija DNA v RNA) ali povečevanja transkripcije. Metilacijo katalizirajo različne metiltransferaze DNA - demetilacija z demetilazami.

Metilacija velja za najstarejšo evolucijsko funkcijo v smislu trajnega utišanja velikega dela transpozonov (elementov DNA, ki lahko spremenijo svoj lokus (lokacijo)), pri čemer lahko odstranitev ali novo dodajanje teh elementov vodi do mutacijskih dogodkov potencialno patološke narave).

Če se te metilacije nahajajo na promotorskih območjih (odsek o DNA, ki uravnava izražanje a gen), se kopičenje določenih TPF znatno zmanjša. Transkripcija segmenta DNA tako ni mogoča.

Metilacije na ojačevalnih sekvencah (neprepisane gen zaporedja) preprečujejo pritrditev TPF, ki povečujejo transkripcijo. Metilacije v neregulativnih sekvencah zmanjšajo stopnjo transkripcije zaradi nizke afinitete vezave DNA polimeraze na DNA.

K povečanju transkripcijske aktivnosti lahko prispevajo le metilacije v zaporedjih dušilcev zvoka (zaporedja DNK v bližini genov, na katere se lahko vežejo tako imenovani zaviralci (blokirajo vezavo RNA polimeraze na promotor)) DNK, ker preprečujejo pritrditev transkripcijskih zaviralni dejavniki.

Za modifikacije histona je značilen dodatek različnih kemičnih skupin v stranske verige aminokisline histonskih proteinov. Najpogostejši med njimi so acetilacije in metilacije. Acetilacija vpliva samo na aminokislino lizin in povzroči nevtralizacijo pozitivno nabitega lizina. The interakcije z negativno nabito DNA se zmanjša, kar vodi do rahljanja, tj. zmanjšanja zbijanja kompleksa histon-DNA. Rezultat je večja dostopnost transkripcijskih faktorjev.

Metilacije histona vplivajo tudi na stopnjo zbijanja konformacije nukleosoma. Tu pa je odvisno od aminokisline ali histonskih proteinov, ne glede na to, ali pride do odpiranja ali zbijanja

Druga posebnost je prisotnost histonske kode. "Zaporedje" različnih modifikacij histonov na koncu privede do novačenja tako imenovanih kromatin dejavniki modeliranja - ti proteini glede na vrsto povečajo ali zmanjšajo stopnjo kondenzacije potrditve nukleosoma.

Terapija (perspektiva): Ker je optimalen vzorec metilacije celic in tipov celic večinoma neznan, zato je mogoče navesti le manjše izjave o najbolj idealnem razmerju beljakovin v celici, hkrati pa je histonska koda le fragmentarno določena, terapevtske spremembe so trenutno ni koristno.

V prihodnosti pa bosta uravnavanje in zniževanje regulacije genov lahko koristna pri zdravljenju bolezni, kot so tumorji, duševne motnje in avtoimunske bolezni, pa tudi pri anti-aging sektorju.