COVID-19: Terapija z zdravili

Cilji terapije

  • Olajšanje simptomov
  • Zdravite zaplete in respiratorno insuficienco (nezadostno dihanje posledica neustrezne izmenjave plina).
  • Preprečite širjenje okužbe

Priporočila za terapijo

  • Zdravljenje v skladu z veljavnimi smernicami za „sum okužbe z nCoV odraslih in pediatričnih bolnikov s hudo akutno okužbo dihal (SARI) v bolnišnici“ [smernice: WHO].
  • Simptomatsko terapija: vključno z bazno kislino ravnovesje in elektroliti (kri soli) ravnovesje.
  • Protivirusna terapija: specifično protivirusno zdravljenje trenutno še ni na voljo (glejte spodaj »Dodatne opombe / možno zdravljenje).
  • Kortikosteroidi:
    • Deksametazon (6 mg / d iv ali enkrat na 10 dni): zdravljenje s steroidi lahko zmanjša tveganje za smrt pri bolnikih s hudo boleznijo Covid-19 (metaanaliza).
  • Tromboprofilaksa
    • Nizko molekulski heparini (LMWH) v profilaktičnih odmerkih pri vseh bolnikih, hospitaliziranih zaradi Covid-19 (zaradi mikrotromboze v pljučni vaskulaciji) [Smernice: 2]. Antikoagulanti lahko vodi za boljše preživetje v Ljubljani Covid-19 bolniki: mehanično prezračeni bolniki so pokazali umrljivost 29.1% v primerjavi z 62.7% pri mehansko prezračevanih bolnikih brez antikoagulacije. Pomen: retrospektivna analiza podatkov o bolnikih. Podobno so bolniki s COVID-19, ki so prejemali antikoagulacijsko intubacija in smrt. Tu je profilaktična antikoagulacija s podkožno nizko molekulsko maso heparin (NMH) je zadostovalo nosečnost: Vse nosečnice s sumom ali potrjeno boleznijo COVID-19 bi morale prejeti nizko molekularno maso heparin. Profilakso je treba nadaljevati vsaj deset dni po odpustu.
  • Sindrom sproščanja citokinov (CRS).
    • anakinra (antagonist receptorjev interlevkina-1) pozitivno vplival na "citokinsko nevihto" pri bolnikih s COVID-19 naOdmerek intravensko terapija: razlika v preživetju 90% v anakinra skupina v primerjavi s 56% pri običajnem zdravljenju je bila statistično značilna.
    • Glukokortikoidi (glej spodaj).
  • Sočasne bolezni
  • Intenzivno zdravljenje (glejte spodaj "Nadaljnje zdravljenje").

Nadaljnje opombe

  • Možna terapija:
    • Acetilsalicilna kislina (ASA) z »nizko Odmerek”ASA (81 mg): bolniki potrebujejo mehansko prezračevanje redkeje (35.7 proti 48.4%), manj pogosto premeščeni na oddelek za intenzivno nego (38.8 proti 51.0%), tveganje za smrt pa se je zmanjšalo za 47% (prilagojeno razmerje nevarnosti 0.53; 0.31 do 0.90).
    • Kamostat (učinkovina iz skupine zaviralcev proteaz): vezava na receptor ACE2.
    • Kolhicin - pospešeno okrevanje pri bolnikih s COVID-19 v manjšem randomiziranem preskušanju; avtorji menijo, da je kolhicin lahko koristen pri bolnikih s hudim potekom.
    • Ivermektin (antiparazitsko sredstvo; enkratno peroralno uprava 200 µg ivermektina na kilogram telesne teže): Aktivna sestavina je in vitro zaviralec virusa, ki povzroča COVID-19.
    • Antidepresivi (selektivni zaviralec ponovnega privzema serotonina (SSRI))
      • Fluoksetin spada v skupino FIASMA (funkcionalni zaviralci kislinske sfingomielinaze)): zavira vnos SARS-CoV-2 virusi v celično kulturo, pa tudi njihovo nadaljnje širjenje.
      • Odrasli ambulantni bolniki s simptomatsko okužbo s COVID-19 fluvoksamin (3 x 100 mg / dan 15 dni) je bilo manj verjetno, da bi se klinično poslabšale v 15 dneh v primerjavi z placebo v randomiziranem "oddaljenem" preskusu. Avtorji ugotavljajo, da fluvoksamin, za razliko od drugih antidepresivi v skupini SSNRI ne povzroča podaljšanja intervala QT na EKG.
    • Glukokortikoidi:
      • Deksametazon (6 mg / d iv ali po 10 dni) zmanjšana smrtnost (smrtnost) pri prezračevanih bolnikih; ta je bila za tretjino nižja kot pri standardni terapiji; Število potrebnih za zdravljenje (NNT) za preprečevanje smrti z deksametazon je bilo 8 (za prezračevane bolnike) in 25 za vse bolnike s COVID-19.
      • Metaanaliza 7 randomiziranih preskušanj je pokazala, da zdravljenje z glukokortikoidi zmanjšala smrtnost zaradi vseh vzrokov (stopnja smrtnosti zaradi vseh vzrokov) za 36% pri bolnikih s hudo okužbo s COVID-19. ZAKLJUČEK: Glukokortikoidi so del standardnega zdravljenja za močno prizadete bolnike s COVID-19 v skladu z merili, ki temeljijo na dokazih.
      • Opomba: Nemško društvo za pnevmologijo in respiratorno medicino. (DGP) odsvetuje uporabo deksametazona pri bolnikih s COVID-19 brez prezračevanje zahteva [smernice: dokument o stališču DGP].
    • Monoklonska protitelesa:
      • Začetni laboratorijski poskusi so pokazali, da protitelo 47D11 lahko prepreči okužbo celic z SARS-CoV-2.
      • Acalabrutinib (monoklonsko protitelo; zaviralec BTK 2. generacije: razred beljakovin zaviralci kinaze ali zaviralci tirozin kinaze, ki zavirajo Bruton tirozin kinazo (BTK)), oslabljeni citokinski vihar (potencialno življenjsko nevarni imunski sistem iztirjenja) v odprti študiji (kisik uprava je bila izpuščena pri 8 od 11 bolnikov). Citokinska nevihta je pogost zaplet pri bolnikih s COVID-19.
      • Bamlanivimab (LY-CoV555) je prejel nujno odobritev; pričakujejo se nadaljnji rezultati.
      • Ruksolitinib (monoklonsko protitelo; zaviralec tirozin kinaze): Ruxolitinib ni le zmanjšal vnetja, povezanega z ARDS kri ravni citokinov, kot so IL-6 in beljakovine v akutni fazi feritin, vendar je bil povezan tudi s hitrim izboljšanjem dihal in srca ter klinično stabilizacijo. Omejitev: enkraten primer!
      • tocilizumab (monoklonsko protitelo; blokiranje receptorja za interlevkin-6); indikacija: sindrom sproščanja citokinov (CRS); sojenje v fazi III poteka.
        • V majhni retrospektivni študiji 25 bolnikov tocilizumab je bil povezan z radiografskim izboljšanjem in zmanjšano potrebo po ventilacijski podpori pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19.
        • Študija 179 bolnikov, zdravljenih z tocilizumab protitelo: razmerje Horovitz (PaO2 / FiO2; indeks oksigenacije; pljuč funkcijski parameter, ki se uporablja za opis obsega pljučne poškodbe), ki opisuje resnost pljučne odpovedi, se je pri bolnikih, zdravljenih s tocilizumabom, že zmanjšal na 169 mmHg v primerjavi z 277 mmHg v primerjalni skupini (bolniki, ki niso prejemali tocilizumaba). Stopnja umrljivosti (smrtnost) je bila 7% (13 bolnikov), le 1/3 tako visoka kot v primerjalni skupini, kjer je umrlo 73 od 365 bolnikov (20%).
      • Kombinacija dveh monogenerov Regeneron protitelesa (REGN10933 in REGN10987): randomizirano, dvojno slepo preskušanje je zmanjšalo virusno obremenitev do 7. dne; bolniki z postopoma višjimi izhodiščnimi koncentracijami virusa so imeli 7. dan po zdravljenju z REGN-COV2 ustrezno večje zmanjšanje virusne obremenitve.
    • Rekonvalescentni serum (plazemska terapija; kri serum, pridobljen od posameznikov, ki so preživeli nalezljivo bolezen).
      • V predhodni nenadzorovani vrsti 5 kritično bolnih bolnikov s potrjeno koronavirusno boleznijo 2019 (COVID-19) in sindromom akutne dihalne stiske (ARDS) uprava rekonvalescentnega seruma, ki vsebuje nevtralizirajoče protitelesa je sledilo izboljšanje njihove klinične stanje.
      • V seriji zdravljenja 39 bolnikov so pogosteje okrevali; le 7 bolnikov (18%) se je poslabšalo stanje do 14. dne. V kontrolni skupini se je to poslabšalo pri 24.3% bolnikov.
      • Izkušnje v enem od večjih centrov kažejo, da je plazemska terapija uspešna le v zgodnji fazi bolezni: bolniki, zdravljeni v 72 urah po sprejemu v bolnišnico, so imeli več kot trikrat večjo možnost preživetja bolezni.
    • Virustatiki
      • Favipiravir (protivirusno zdravilo za oralno zdravljenje okužb z različnimi virusi RNA; japonska različica remdesivirja; uporablja se kot rezervno sredstvo za zdravljenje gripe):
        • Lažje bolni: 87.8% jih je imelo klinično izboljšanje po 14 dneh; 5.1% bolnikov je umrlo zaradi COVID-19.
        • Zmerno bolni bolniki: izboljšanje je prišlo pri 84.5%; umrljivost (smrtnost) je bila 12.7
        • Težko bolni bolniki: 60.3% se je izboljšalo; stopnja umrljivosti je bila 31.7

        Omejitev: pomanjkanje primerjalne skupine

      • Ribavirin (analog gvanozina in zaviralec sinteze RNA): verjetno zavira tudi RdRp; enako za sofosbuvir (zaviralec polimeraze).
      • 14-dnevna trojna kombinacija 400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir (vsakih 12 ur), 400 mg ribavirin (vsakih 12 ur) in 3 odmerke interferona beta-1b v drugih dneh v primerjavi z lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg vsakih 12 ur 14 dni. Mediana bolnišničnega bivanja v kombinirani skupini je bila 9 dni v primerjavi s 14.5 dnevi v kontrolni skupini. Primerjava post-hoc podskupin teh bolnikov je pokazala, da so imeli tisti, ki so začeli zdravljenje <7 dni po pojavu simptomov, boljše klinične in virološke rezultate.
  • Ni terapevtskega uspeha:
    • Hidroksiklorokin *
      • Manjše randomizirano preskušanje najdemo dokaze o učinku pri 20 bolnikih, ki so bili zboleli za zdravilom Covic 19: bolniki so bili zdravljeni z hidroksiklorokin 5 dni. Po 10 dneh je bilo 14 bolnikov (70%) brez virusov, vključno z vsemi bolniki, ki so prav tako prejeli azitromicin*. Petindvajset od 31 bolnikov (80.6%) je pokazalo izboljšanje na 2. CT pregledu v primerjavi s 17 od 31 bolnikov (54.8%) v kontrolni skupini.
      • Eno klinično preskušanje je bilo prekinjeno: zelo visoki odmerki 1,200 mg / d klorokin povzročili skupinske usodne neželene dogodke, ki jih je mogoče pripisati podaljšanju časa QTC brez zmanjšanja virusne obremenitve. Opomba: prejeli so tudi vsi bolniki ceftriakson in azitromicin kot standard oskrbe.
      • V tej opazovalni študiji bolnikov, hospitaliziranih s covid-19, hidroksiklorokin (600 mg dvakrat 1. dan, nato 400 mg na dan v mediani 5 dni) ni bilo povezano z močno zmanjšanim ali povečanim tveganjem za sestavljeno končno točko intubacija ali smrt pri 1,376 bolnikih.
      • Hidroksiklorokin brez učinka v študiji WHO.
    • lopinavir /ritonavir (zaviralci proteaze HIV) virusno niso pospešili odprava ali zmanjšati obolevnost bolnikov (pojavnost bolezni) in umrljivost (umrljivost) v odprti študiji kritično bolnih bolnikov s COVID-19 na kliniki v Wuhanu. V analizi podskupin kombinacija HIV lopinavir / ritonavir ni pokazala učinka na hospitaliziranih COVID- 19 bolnikov.
    • Remdesivir-široko protivirusni nukleotidni analog, ki zavira od RNA odvisne RNA-polimerazo-in klorokin* -protivnetno, imunomodulatorno, antiparazitsko in protivirusno sredstvo v protimalarijski skupini učinkovito zavira novi koronavirus (SARS-CoV-2) in vitro. Kontraindikacije (kontraindikacije) za remdesivir: zvišanje transaminaz (ALT) na več kot 5-kratno zgornjo mejo normale (ULN) in izrazito okvarjeno delovanje ledvic.
      • Mediana 18 dni po prvem Odmerek poroča, da se je izboljšalo pri 36 od 53 bolnikov (68%). Bolniki, ki pred začetkom zdravljenja niso bili prezračeni, so bolj verjetno pokazali izboljšanje (razmerje nevarnosti do poslabšanja: 0.33; 95-odstotni interval zaupanja, 0.16 do 0.68); to velja tudi za bolnike, mlajše od 50 let (razmerje ogroženosti: 0.29; 0.11 do 0.74). Moč študije se šteje za omejeno, ker ni bila na voljo primerjalna skupina.
      • V kitajski študiji odraslih bolnikov, hospitaliziranih zaradi hude bolezni COVID-19, remdesivir ni bil povezan s statistično pomembnimi kliničnimi koristmi. Vendar je treba številčno skrajšanje časa do kliničnega izboljšanja pri predhodno zdravljenih bolnikih potrditi v večjih študijah.
      • Dvojno slepa, randomizirana, placebokontrolirano preskušanje intravenskega remdesivirja pri odraslih, hospitaliziranih s COVID-19, je pokazalo, da je bil remdesivir (začetni odmerek 200 mg 1. dan, ki mu je sledil 100 mg na dan do dodatnih 9 dni) boljši od placeba, skrajšal čas okrevanja (11 15 dni), zmanjšala pa nižje dihalni trakt okužbe. Podobno se je umrljivost (smrtnost) znatno zmanjšala po 14 dneh: 7.1% pri remdesivirju in 11.9% pri placeboSkrajšanje trajanja zdravljenja z remdesivirjem na 5 dni namesto na 10 dni ni imelo pomanjkljivosti v randomiziranem preskušanju.
      • Remdesivir v študiji SZO brez učinka.

* Opomba: Pri bolnikih z že obstoječo srčno boleznijo ventrikularna fibrilacija s smrtnim izidom. Zdravilo lahko povzroči podaljšanje intervala QT in s tem povezane električne nestabilnosti srce (sindrom dolgega QT).