Tirozin kinaza

Kaj je tirozin kinaza?

Tirozin kinaza je posebna skupina encimi ki so v biokemičnem smislu funkcionalno dodeljene beljakovinskim kinazam. Proteinske kinaze reverzibilno (možnost povratne reakcije) prenesejo fosfatne skupine v OH skupino (hidroksi skupina) aminokislinskega tirozina. Fosfatna skupina se prenese v hidroksi skupino tirozina druge beljakovine. S to zgoraj opisano reverzibilno fosforilacijo lahko tirozin kinaze odločilno vplivajo na aktivnost beljakovin in zato igrajo pomembno vlogo pri poteh prenosa signala. Funkcija tirozin kinaz kot tarč zdravil se uporablja predvsem terapevtsko, npr. V onkologiji.

Naloga in funkcija

Tirozin kinaze je treba najprej razdeliti na membransko vezane in na membrano vezane tirozin kinaze, da bi razumeli njihovo funkcijo. Membransko vezane tirozin kinaze imajo lahko lastno aktivnost protein-kinaze, pri čemer se funkcija kinaze aktivira kot del receptorskega kompleksa na celična membrana. V nasprotnem primeru so lahko z membrano vezane tirozin kinaze funkcionalno povezane s receptorskim kompleksom, vendar v njem morda niso neposredno lokalizirane.

V tem primeru tirozin kinaza in receptor tvorita vez, po kateri se prek receptorja kinazi prenaša določen signal. V primeru tirozin kinaze, ki ni vezana na membrano, se ta nahaja v citoplazmi ali v jedru celice. Glede na konstrukcijsko zasnovo s pripadajočo funkcijo lahko navedemo različne primere tirozin kinaz.

Primeri tirozin kinaz, vezanih na membrano, so insulina receptor, receptor EGF, receptor NGF ali receptor PDGF. To kaže, da so signalne kaskade z uporabo tirozin kinaz bistveni procesi v človeškem telesu. The insulina receptor uravnava sproščanje insulina iz trebušna slinavka v povezavi z obroki.

EGF receptor ima specifična vezavna mesta za več ligandov, vključno z EGF ali TNF-alfa. Kot proteinski ligand ima EGF (epidermalni rastni faktor) pomembno vlogo kot rastni faktor (celična proliferacija in diferenciacija). TNF-alfa pa je eden najmočnejših vnetnih markerjev v človeškem telesu in igra pomembno diagnostično vlogo pri diagnozi vnetja.

PDGF pa je rastni dejavnik, ki ga sproščajo trombociti (kri trombociti), ki povzroča zaprtje rane in po trenutnih ugotovitvah raziskav igra tudi vlogo pri razvoju pljučne hipertenzije. Primeri tirozin kinaz, ki niso vezane na membrano, so ABL1 in Janus kinaze. Načeloma signalna kaskada s specifičnimi informacijami v primeru tirozin kinaze vedno poteka na enak stereotipen način.

Najprej se mora primeren ligand vezati na receptor, ki se običajno nahaja na površini celic. Ta povezava se običajno vzpostavi s skladno beljakovinsko strukturo liganda in receptorja (princip ključavnice) ali z vezavo na določene kemične skupine receptorja (fosfati, sulfatne skupine itd.). Struktura beljakovin receptorja se spremeni s povezavo.

Zlasti v tirozin kinazah receptor tvori homodimere (dve enaki proteinski podenoti) ali heterodimer (dve različni beljakovinski podenoti). Ta tako imenovana dimerizacija lahko privede do aktivacije tirozin kinaz, ki se, kot že omenjeno, nahajajo neposredno v receptorju ali na citoplazmatski strani (obrnjene proti notranjosti celice) receptorja. Z aktivacijo se hidroksi skupine tirozinskih ostankov receptorja povežejo s fosfatnimi skupinami (fosforilacija).

Ta fosforilacija ustvarja mesta za prepoznavanje znotrajcelično lokaliziranih beljakovin, ki se lahko naknadno vežejo nanje. To počnejo prek določenih zaporedij (domene SH2). Po vezavi na fosfatne skupine se sprožijo zelo zapletene signalne kaskade celično jedro, kar pa vodi v fosforilacijo.

Treba je opozoriti, da lahko fosforilacija s tirozin kinazami vpliva na aktivnost beljakovin v obe smeri. Po eni strani jih je mogoče aktivirati, po drugi strani pa tudi inaktivirati.Tako postane očitno, da lahko neravnovesje v aktivnosti tirozin kinaze povzroči prekomerno stimulacijo procesov, povezanih z rastnim faktorjem, kar na koncu vodi do povečane proliferacije in nediferenciacije (izguba celičnega genskega materiala) telesnih celic. To so klasični procesi razvoja tumorja. Vendar pa imajo pomanjkljivi regulativni mehanizmi tirozin kinaz tudi odločilno vlogo pri razvoju sladkorna bolezen melitus (insulina receptor), arterioskleroza, pljučna hipertenzija, nekatere oblike levkemija (zlasti CML) ali nemajhne celice pljuč rak (NSCLC).