Valprojska kislina: učinki, uporaba in tveganja

Valprojska kislina je karboksilna kislina, ki se ne pojavlja v naravi. Prvič je bil sintetiziran leta 1881 in se uporablja kot antiepileptik. Ne sme se uporabljati pri nosečnicah ali doječih materah.

Kaj je valprojska kislina?

Valprojska kislina je karboksilna kislina, ki se ne pojavlja v naravi. Karboksilne kisline so organske spojine, ki imajo eno ali več karboksi skupin (-COOH). Valprojska kislina in njegove soli (imenovani valproati) se uporabljajo medicinsko kot antiepileptična zdravila (antikonvulzivi). Kemična formula valprojske kisline je C8H16O2 in njena molar masa je 144.21 g-mol-1. Valprojska kislina je bila prvič sintetizirana leta 1881. Sprva je bila uporabljena kot topilo za voda-netopne snovi. Valprojska kislina se sintetizira iz izhodnih snovi etil cianoacetata in dveh ekvivalentov 1-bromopropana. Z dodatkom natrijev etanolata, ta mila reagirajo preko aniona enolne oblike karbonilne spojine, da dobijo α, α-dipropilcianoocetno estra. V osnovnem okolju estra nato pride do cepitve in dekarboksilacije. Iz teh procesov nastane dipropilacetonitril, ki ga lahko z reakcijo pretvorimo v valprojsko kislino voda (hidroliza). Malonic estra sinteza je alternativa zgoraj opisani sintezi valprojske kisline.

Farmakološko delovanje

Valproates, soli valprojske kisline, ki se v vodi pretvorijo v valprojsko kislino želodec, se uporabljajo predvsem za zdravljenje epilepsija. Aplikacija je lahko peroralna ali intravenska. The absorpcija valprojske kisline je zelo hiter, obstaja pa tudi plazma vezava na beljakovine več kot 90%. Valprojska kislina se presnavlja v jetrih; manj kot 3% zdravila se izloči v nespremenjeni obliki z urinom. Plazemski razpolovni čas valprojske kisline je 14 ur. Vendar je treba opozoriti, da se lahko zmanjša v kombinaciji z drugimi epileptiki droge. Učinek valprojske kisline je posledica njene sposobnosti zapiranja ionskih kanalov v osrednjem delu živčni sistem. Z zapiranjem ionskih kanalov ioni ne morejo več vstopiti v celice in sprožiti akcijskih potencialov. Oboje natrijev in kalcij To delovanje valprojske kisline vpliva na ionske kanale. Ta dva ionska kanala sta odgovorna za povečano pojavljanje akcijskih potencialov v epilepsija. Poleg tega valprojska kislina okrepi njegovo delovanje nevrotransmiter GABA z zaviranjem razgradnje GABA, hkrati pa spodbuja sintezo GABA. The nevrotransmiter GABA vodi do povečanega dotoka klorid ioni v celico, kar ima za posledico zmanjšano razdražljivost celice. Poleg tega valprojska kislina moti epigenetski sistem, tudi z acetilacijo, ki lahko spremeni celice in aktivnost posameznih genov. Valprojska kislina zavira encim histon deacetilazo in s tem rahlja Gostota embalaže DNA. S stopnjo acetilacije histonov valprojska kislina modulira gen dejavnosti. Ta mehanizem povzroča malformacije pri zarodkih, zato se valprojske kisline ne sme uporabljati pri nosečnicah. Poleg tega pa valprojsko kislino naredi potencialno sredstvo v rak terapija, kot uredba gen izraz je bistveni vidik tumorigeneze. Z modulacijo gen aktivnost valprojska kislina lahko bodisi omogoči normalno gensko aktivnost z obračanjem genskih blokad ali pa povzroči celično smrt. Ta učinek valprojske kisline je trenutno v nadaljnji preiskavi.

Medicinska uporaba in uporaba

Valprojska kislina se uporablja kot antiepileptično sredstvo. Namenjen je splošnim oblikam epilepsija, prebujajoča epilepsija grand mal in mladostniška mioklonična epilepsija, bipolarna motnja, psihoze shizofrenega tipa, odvisnostne motnje, ognjevzdržni depresija, migrena profilaksa in grozdni glavobol profilaksa. Za zadnji dve indikaciji valprojska kislina nima odobritve, čeprav je učinkovita. Pri majhnih otrocih se valprojska kislina lahko uporablja le, če je druga antiepileptična zdravila ni mogoče uporabiti. Za dolgoročnejšo fazno profilakso pri bipolarni motnji ni zadostnih dokazov o koristi, zato za to indikacijo ni odobritve.

Tveganja in neželeni učinki

Valprojske kisline se ne sme uporabljati pri nosečnicah, ker povzroča malformacije zarodkovPoleg tega obstajajo dokazi, da je uporaba valprojske kisline med nosečnost vodi do kognitivnih motenj pri otrocih. Zlasti težave z besednimi veščinami in spomin so pogosti. Poleg tega imajo otroci veliko pogostih motenj zaradi avtizem spekter do dejanskega avtizma vključno. Med dojenjem se tudi valprojske kisline ne sme uporabljati. Med tem se lahko pojavijo različni neželeni učinki terapija z valprojsko kislino. Ti pogosto vključujejo srbenje in izpuščaje, glavobol, omotica, nestabilnost gibanja in motnje vida, izguba apetita ali povečanje apetita, izguba ali povečanje telesne mase, zaspanost, tremor, Nistagmus (nekontrolirano, ritmično gibanje organa; običajno oči), prehodno izpadanje las, hudo in včasih usodno jetra škoda, izguba sluha, senzorična disfunkcija in občutljivost, Parkinsonove motnje gibanja in kri spremembe števila in motnje strjevanja krvi. Pogosto, kri koncentracije amonija so povišane. Občasno vedenjske motnje, krvavitve, prebavne motnje, plevralni izliv, prebavne motnje, povečano slinjenje, povečano kri insulina koncentracija, edemi, blodnje, menstrualne motnje, prehodno možganov škoda, koma, krvna žila vnetjein koža pojavijo se izpuščaji. Redko, tinitus, mielodisplastični sindrom, hipotiroidizem, kronična encefalopatija z možganov disfunkcija, huda koža reakcije, eritematozni lupus, oslabljen kostni mozeg funkcijo, ledvice disfunkcija (Fanconijev sindrom), hiperacidnost (presnovni acidoza), enureza, motnje v presnovi rdečega krvnega pigmenta (porfirija), neplodnost pri moških povečana testosteron v krvi (pri ženskah) in cistična sprememba jajčnikiin vnetje ustnega sluznica. Vročina, otekanje obraza, ustain grlo, limfocitoza, biotin pomanjkanje pri otrocih, halucinacije, otekanje dlesni, možna pa je tudi znižana telesna temperatura.