Prohormonska konvertaza katalizira cepljenje nepotrebnih sestavin proteohormonov in nevropeptidov. V večini primerov postane aktiven takoj po prevodu ustreznega beljakovin. Zelo redko so ugotovili bolezni, povezane s prohormonsko konvertazo.
Kaj je prohormonska konvertaza?
Prohormonska konvertaza je serinska proteaza, ki pretvori pravkar oblikovano beljakovin od njihove prvotne oblike do njihove učinkovite z odcepitvijo nekaterih beljakovinskih komponent. Prohormonska konvertaza je serinska proteaza, ki pretvori pravkar oblikovano beljakovin od njihove prvotne oblike do njihove učinkovite z razpadom nekaterih beljakovinskih komponent. Ko je omenjena prohormonska konvertaza, je običajno mišljena proproteinska konvertaza 1 (PC1). Med tako imenovano posttranslacijsko modifikacijo pretvori številne proteohormone in nevropeptide iz njihove proforme v aktivno obliko. Primer tega je katalitska reakcija proinsulina v insulina. Proprotein konvertaza 1 poleg proinsulina sodeluje pri modifikaciji proopiomelanokortina, prorenina, prodinorfina, proenkefalina, oksitocin nevrofizin in prosomatostatin. Te beljakovine se spremenijo takoj po prevajanju (biosinteza beljakovin) s cepitvijo beljakovinskih komponent v dejansko učinkovito beljakovino. Pri tem se peptidne vezi cepijo. Ker je prohormonska konvertaza serinska proteaza, katalitični center tega encima predstavlja tako imenovano katalitsko triado. Katalitično triado sestavljajo trije aminokisline aspartinska kislina, histidin in serin. Njihovi aminokislinski ostanki so povezani med seboj vodik vezanje. Ta kombinacija jim omogoča katalitsko raztapljanje peptidnih vezi. Kataliza poteka preko kovalentnih intermediatov in se zato imenuje kovalentna kataliza. Proprotein konvertaza 1 (PC1) vsebuje 643 aminokisline. kalcij ion deluje kot kofaktor. Poleg PC1 so še druge prohormonske konvertaze PC2 in PC3.
Funkcija in vloga
Funkcija prohormonske konvertaze bo najprej prikazana z uporabo insulina kot primer. Med insulina sintezo, med prevajanjem nastane preproinsulin, sestavljen iz signalnega zaporedja, B verige, C peptida in A verige. Celotna molekula je sestavljena iz 110 aminokisline. Po transportu v endoplazemski retikulum se signalno zaporedje odcepi, da nastane proinzulin z disulfidom mostovi ki nastajajo med verigo A in verigo B. Proinsulin zdaj vsebuje 84 amino kisline. Nato se veriga C odcepi s posebnimi peptidazami (prohormonska konvertaza). Verige, ki ostanejo, so povezane samo z disulfidom mostovi. Veriga A vsebuje 21 amino kisline in verigo B 30 aminokislin. Zdaj je nastal inzulin, ki ga v obliki heksamera stabilizira a cink ion. Drugi substrat za prohormonsko konvertazo je proopiomelanokortin. Proopiomelanokortin se izloča v adenohipofizi, hipotalamus, placenta ali epitelij in je predhodna molekula več pomembnih peptidov hormoni. Prohormonska konvertaza ga lahko razcepi na 10 različnih hormoni na tkivno specifičen način. Sem spadajo adrenokortikotropin (ACTH), ki spodbuja melanocite hormoni, vmesni peptid, podoben kortikotropinu (CLIP), gamalipotropin ali betaendorfin. Nastali hormoni se sintetizirajo po prevajanju iz prohormona. Opioidne peptide enkefalin in dinorfin tvorijo tudi konvertaze iz proenkefalina in prodifomina. Delujejo kot naravni analgetiki. Druga učinkovina je hormonu podoben renin, ki ga proizvajajo konvertaze iz prorenina. Renin spodbuja tvorbo vazopresina z različnimi reakcijami. Vasopresin je antidiuretični hormon. Hormon oksitocinpo drugi strani pa se vedno proizvaja kot oksitocin nevrofizin. Ta je shranjena v zadnjem režnju hipofiza in je cepljen v oksitocin in nevrofizin po potrebi s pomočjo katalize s prohormonsko konvertazo. Vzroki za nastanek proform različnih proteohormonov in nevropeptidov so različni. Večinoma zato, ker so ugodne oblike skladiščenja in prevoza. Vendar jih je treba spremeniti zaradi njihove učinkovitosti. Prohormoni na splošno spadajo v skupino predhodnih beljakovin, ki še vedno vsebujejo proencime in predhodne strukturne beljakovine. Vsi predhodni proteini vsebujejo dodatna zaporedja, ki vplivajo na aktivnost proteina tako, da postane neaktiven, kar se zgodi zaradi vpliva teh zaporedij na konformacijo terciarne strukture. Ko se dodatna zaporedja odcepijo, se znotraj molekule zgodi nenadna konformacijska sprememba. Pri tem se celotna molekula ponovno aktivira.
Bolezni in motnje
Bolezni, povezane s prohormonsko konvertazo, so zelo redke. Običajno se pojavijo pri genetskih napakah. Zakaj so motnje tako redke, ni znano. Možno je, da večina gen mutacije so takrat tako hude, da združljivost z življenjem ni mogoča. Znanih pa je nekaj primerov, v katerih so na PCSK1 našli mutacijo gen. Motnje so povezane s hudimi presnovnimi motnjami. Pomanjkanje prohormone konvertaze I je bilo opisano samo pri dveh bolnikih. To sta 43-letnica in punčka. V vsakem primeru skrajno debelost razvil v otroštvo pri obeh bolnikih. Hudo hipoglikemija ugotovili so tudi povišane ravni prohormona nekaterih proteohormonov. Hkrati sta imela oba bolnika črevesje absorpcija motnje, ki jih spremljajo hude driska. Ženska je z odsotnim trpela tudi za hipogonadotropnim hipogonadizmom menstruacija. Različni simptomi so posledica neuspešnega proizvajanja učinkovitih hormonov iz oblik proteohormonov. Proinsulin je zelo povišan z nizko vsebnostjo insulina. Predelati ga je mogoče le s težavo. Vendar proinsulin že znižuje sladkorja ravni v kri. Ker pa koncentracija je tako visoka, hipoglikemija pojavi. Nato so povišani tudi drugi prohormoni, kot sta proglukagon ali proopiomelanokortin. Stalne prebavne motnje povzroča nizka raven somastatina, ker se prosomastatin ne pretvori več v somastatin. Tako pepsin, gastrinin encimi trebušne slinavke ni več mogoče zavirati.
