Patogeneza (razvoj bolezni)
O žveplo-vsebujejo aminokislino homocisteina se v organizmu tvori kot vmesni produkt v metionin in cisteina presnovo. Odvisno od metionin zahteva, homocisteina se remetilira v metionin ali poslabšalo do cisteina s transsulfuracijo (izmenjava žveplo med L-homocisteinom in L-cisteinom). Zato homocisteina igra pomembno vlogo pri presnovi aminokislin kot povezovalni intermediat. Vendar ima reaktivna aminokislina cito-, vazo- in nevrotoksične učinke, zato se hitro presnovi (presnovi) v metionin in cisteina ali se sprosti v plazmo. Posamezniki s hiperhomocisteinemijo imajo oslabljeno presnovo homocisteina, ki se lahko pri zdravih posameznikih presnovi ali preoblikuje na dva načina:
- Sinteza metionina z metilacijo (prenos metilnih skupin) homocisteina - tukaj je encimi metionin sintaza in metilen tetrahidrofolat reduktaza zahtevata dva bistvena kofaktorja folna kislina in vitamin B12.
- Transsulfuracija homocisteina v cistein - tukaj je encimi cistationin-β-sintaza kot tudi cistationin-γ-sintaza zahtevajo piridoksal fosfat (biološko aktivna oblika vitamina B6) kot kofaktor.
Nizke ravni homocisteina so povezane s telesno aktivnostjo, zmerno alkohol uživanje in zdravo prehrana. Zlasti slednje vodi do dobre zaloge B vitamini, ki so pomembni dejavniki presnove homocisteina. Posledično koncentracijo homocisteina v serumu občutno uravnavajo trije vitamini:
- Folna kislina
- Vitamin B12
- Vitamin B6
Poleg tega lahko holin in betain pomagata pri zmanjševanju hiperhomocisteinemija. Holin lahko oksidiramo v betain (zwitterionski trimetilglicin). Betain lahko prenese metilno skupino v homocistein in nobeni drugi kofaktorji niso potrebni. Reakcijski korak katalizira betain-homocistein metiltransferaza in kot končna točka nastaneta metionin in dimetilglicerol.
Etiologija (vzroki)
Biografski vzroki
- Genetsko breme staršev, starih staršev:
- Polimorfizem metilen tetrahidrofolat reduktaze (MTHFR):
- Naloga MTHFR je pretvoriti 5,10-metilen hidrofolat (neaktiven folna kislina oblika) do 5-metil tetrahidrofolata (5-MTHF, aktivna oblika folne kisline).
- Genetski vzrok: avtosomno recesivno dedovanje; točkovna mutacija.
- Genetsko tveganje je odvisno od genskih polimorfizmov:
- Geni / SNP-ji (enojni nukleotidni polimorfizem; angleščina: enojni nukleotidni polimorfizem):
- Geni: MTHFR
- SNP: rs1801133 v genu MTHFR
- Ozvezdje alela: CT (35% omejitev folna kislina presnova).
- Ozvezdje alela: TT (80-90% omejitev presnove folne kisline).
- Geni / SNP-ji (enojni nukleotidni polimorfizem; angleščina: enojni nukleotidni polimorfizem):
- Razlikovanje med heterozigotnim in homozigotnim polimorfizmom:
- Heterozigotni polimorfizem (677CT).
- Raven homocisteina je običajno v sprejemljivem normalnem območju.
- Vrednosti homocisteina 11.9 ± 2.0 μmol / l
- Pogostost: 45-47
- Homozigotni polimorfizem (677TT).
- Privede do blage hiperhomocisteinemije
- Raven homocisteina 14.4 ± 2.9 μmol / l
- Pogostost: 12-15
- Heterozigotni polimorfizem (677CT).
- Pogostost "divjega tipa" (677CC - normalno, nemutirano gen različica): 40-50% pri populacijah evropskega porekla.
- Zmanjšanje aktivnosti MTHFR reduktaze ni pomembno, če je dovolj zaloge folne kisline; toda ob pomanjkanju folne kisline se lahko pri nosilcih homozigotnih lastnosti poveča koncentracija homocisteina za 25% (2 do 3 µmol / l)
- Za nosilce homozigotnih lastnosti je priporočljiv vnos aktivne folne kisline v obliki 5-MTHF.
- Druge napake genetskih encimov:
- Okvara cistationin-β-sintaze (CBS), cistationin liaze (CL), homocistein metiltransferaze (HMT) ali betain homocistein metiltransferaze (BHMT).
- Razlikovanje med heterozigotnimi in homozigotnimi genetskimi napakami.
- Heterozigotna genetska napaka
- Privede do zmerne hiperhomocisteinemije
- Raven homocisteina ≥ 30 µmol / l
- Pojavi se redko
- Homozigotna genetska napaka
- Privede do hude hiperhomocisteinemije
- Raven homocisteina ≥ 100 µmol / l
- Pojavi se zelo redko (Nemčija: 1: 300,000)
- Obvezno zdravljenje, sicer prezgodnja smrt.
- Terapija: dajanje visokih odmerkov vitamina B6
- Heterozigotna genetska napaka
- Polimorfizem metilen tetrahidrofolat reduktaze (MTHFR):
- Starost - naraščajoča starost
- Hormonski dejavniki - ženske po menopavzi.
Vedenjski vzroki
- Prehrana
- Pomanjkanje mikrohranil (vitalne snovi) - vitamin B6, B12 in folna kislina - glejte Preprečevanje z mikrohranili.
- Prijetno uživanje hrane
- Alkohol - (ženska:> 20 g / dan; moški:> 30 g / dan).
- Tobak (kajenje)
- Psihosocialne razmere
- Stres
Vzroki, povezani z boleznijo
- Sladkorna bolezen
- Okužba s Helicobacter pylori - starejši ljudje z okužbo s H. pylori pogosto pomanjkanje vitamina B12 in s tem visoke ravni homocisteina. Po izkoreninjenju (antibiotik terapija), se raven homocisteina normalizira.
- Hipotiroidizem (hipotiroidizem).
- Levkemija (krvni rak)
- Metabolični sindrom - klinično ime za kombinacijo simptomov debelost (prekomerno telesno težo), hipertenzija (visok krvni tlak), povišana post glukoze (kri na tešče sladkorja; insulina odpornost) in dislipidemija (povišan VLDL trigliceridi, spuščen HDL holesterol).
- Ledvična insuficienca (ledvice šibkost).
- Luskavica (luskavica)
Droge (ki med drugim motijo presnovo metionina-homocisteina ali povzročajo prekomerno povpraševanje po folni kislini, B6 in B12).
- Antagonisti presnove folne kisline, vitamina B6 in B12.
- Folna kislina: metotreksat (analog folne kisline (vitamin B9); konkurenčno in reverzibilno zavira encim dihidrofolat reduktazo (DHFR) kot antagonist folne kisline), trimetoprim, antiepileptična zdravila.
- Vitamin B6: teofilin
- Vitamin B12: zaviranje ali motenje absorpcija by metformin in zaviralci protonske črpalkeOz.
- izoniazid
- N-acetilcistein - moti prenos skupine SH.
- Dušikov oksid (smejalni plin)
- Sredstva za zniževanje lipidov od fibrat vrsta - možna okvara ledvic odprava (izločanje preko ledvic).