Kolorektalni rak (karcinom debelega črevesa): vzroki

Patogeneza (razvoj bolezni)

Kolorektalni karcinom (CRC) lahko patogenetsko razdelimo v tri kategorije:

  • 70% se pojavlja občasno ("zaporedje adenom-karcinom").
  • 20-30% zaradi polimorfizmov in gen lokusi z nizko penetracijo v kombinaciji z različnimi okoljski dejavniki. To vodi do razvoja družinskega (poligenskega) CRC.
  • Približno 5% vseh CRC je dednega izvora.

Predhodne lezije so adenomi (IEN) prebavil (prebavil), ki se lahko po različnih časovnih intervalih (od nekaj mesecev do let) razvijejo v adenokarcinome. Adenomi so po WHO razvrščeni v nizkorazredne (LGIEN = intraepitelijska neoplazija nizke stopnje) in visokokakovostne (HGIEN = intraepitelijska neoplazija visoke stopnje). Histološko se adenomi razdelijo po naslednjem vzorcu rasti:

  • Cevasti adenomi z> 80% cevastim drevesnim vzorcem (70-80% vseh adenomov in približno 90% adenomov <1 cm).
  • Venomni adenomi (> 80% viloznih struktur) ali tubulo-vilozni adenomi (20-80% vilozni deli) adenomi (skupaj približno 20% vseh adenomov).

Poleg zaporedja adenom-karcinom obstajajo še druge poti sporadične karcinogeneze:

  • Nazobčana rakotvornost (predhodna lezija: „sedeči nazobčani adenom (SSA)“ [običajno> 5 mm, ravno dvignjen in nameščen na desni strani debelo črevo] Opomba: SSA je relativno težko endoskopsko zaznati; zato je lahko glavni vzrok za tako imenovane intervalne karcinome.
  • Mešani tip, ki združuje molekularne genetske značilnosti drugih dveh rakotvornih poti [predhodne lezije: »tradicionalni nazobčani adenom (TSA)« ali vilozni adenom].

Večina kolorektalnih karcinomov z leti nastane zaradi adenomov - tako imenovanega zaporedja adenom-karcinom. Odgovorne so kopičenje mutacij (spremembe genskega materiala). Vrhunec adenoma se pojavi približno 10 let pred pojavom karcinoma. Ko se velikost adenoma povečuje, se povečuje tudi tveganje za razvoj invazivnega karcinoma. Vzroki za gen sprememb, ki so na koncu odgovorne za prehod normalne črevesne sluznične celice v rakavo celico, običajno ni mogoče natančno določiti. Gre za večfaktorski dogodek. Za družinsko adenomatozno polipozo (FAP) je značilna prisotnost nešteto polipi v črevesju. Ti se v FAP izrodijo do 100% (= obvezna predkanceroza), običajno že od 15. leta življenja! Ta bolezen prizadene 1 od 10,000 ljudi. Začetek kolorektalnega raka Z kolonoskopija že od 10. leta starosti je najpomembnejša polipoza, povezana z MUTYH (MAP) diferencialna diagnoza FAP. Fenotip je običajno enak AFAP; MAP ima tudi zelo veliko življenjsko tveganje CRC. Vendar pa je zaradi avtosomno recesivne dediščine pri otrocih bolnika in heterozigotnih nosilcev le majhno tveganje za nastanek bolezni. Diagnoza je običajno možna le z molekularno genetskim testiranjem. Pri ljudeh z nediagnosticirano nagnjenostjo k HNPCC (dedna nepolipozna kolorektalna rak, poznan tudi kot "Lynch sindrom“; glej spodaj), je tveganje za razvoj kolorektalnega raka več kot 80 odstotkov. Vendar pa tega tveganja ni mogoče zaznati s povečanim pojavljanjem adenomov debelo črevo karcinomi pri HNPCC se ne razvijejo na dnu adenomov oz polipi. Zaradi tega je potreben intenzivnejši presejalni program. V večini primerov na to nagnjenost sumijo le, če imajo ali so imeli tudi svojci v mlajših letih debelo črevo karcinom. Opomba: Družinsko združevanje ni vedno enako genetskemu tveganju. V študiji primerov in nadzora tveganja CRC se družinska anamneza in test genetskega tveganja med seboj napovedujejo. Na splošno splošno presenečenje je bilo malo prekrivanja med bolniki s pozitivno družinsko anamnezo in tistimi z visoko genetsko oceno tveganja. Bolniki, ki so imeli povišan rezultat genetskega tveganja in so imeli tudi druge družinske člane s kolorektalno rak imel šestkrat večje tveganje za CRC. Mikrobiom in rak debelega črevesa

Analiza spremljevalnega metagenoma kaže, da nekatere črevesne bakterije (vključno s Fusobacterium nucleatum) proizvedejo večje količine molekule ki je lahko odgovoren za rakotvornost. Dokaže se lahko "genski podpis", s katerim črevesna flora of rak bolnike in zdrave osebe je bilo mogoče dobro ločiti: Mejna optimizacijska krivulja (AUROC), ki združuje občutljivost in specifičnost, je dosegla vrednost 0.80 (0.5 je verjetnost, 1.0 gotovost. Avtorji so na podlagi svojih rezultatov tudi ugotovili, da sekundarni žolčne kisline iz metagenomov CRC kaže na presnovno povezavo med rakom črevo mikrobi in meso z visoko vsebnostjo maščob prehrana. Črevesna bakterija Streptococcus gallolyticus ssp. gallolyticus (SGG) bi lahko predstavljal pomembno etiološko komponento pri razvoju CRC. Protitelesa do SGG beljakovin so pogosteje našli pri udeležencih ene študije, ki so kasneje razvili kolorektalni rak, kot pri tistih, ki so ostali brez raka. Okužba s HPV in analni karcinom

In analni karcinom (analni rak), okužba s humanim papiloma virusom (HPV) povzroča v 80% do 85% primerov.

Etiologija (vzroki)

Biografski vzroki

  • Genetsko breme
    • V nemški študiji primerov in nadzora DACHS s skoraj 4,450 bolniki in 3,480 zdravimi kontrolami je bilo ugotovljeno, da 100 enojnih nukleotidnih polimorfizmov (SNP), za katere je znano, da vplivajo na tveganje za nastanek raka debelega črevesa in danke, pojasnjuje le 10-23% tveganja za nastanek raka debelega črevesa in danke, odvisno od metoda izračuna; to kaže, da je lahko veliko preostalo tveganje posledica družinskega načina življenja.
    • Sorodniki bolnikov z rakom debelega črevesa in danke v prvi stopnji: 1.7-2.0-krat večje tveganje za raka debelega črevesa in danke od povprečja prebivalstva
      • Življenjsko tveganje za brate in sestre je 7%, 1.7-krat večje kot pri ljudeh brez pozitivne družinske anamneze; podobno za polbrate in sestre (življenjsko tveganje 6%)
    • Sorodniki druge stopnje bolnikov z rakom debelega črevesa in danke: 1.3-krat večji
    • Sorodniki bolnikov, ki so razvili bolezen, mlajšo od 40 let: največje tveganje (razmerje ogroženosti [HR], 2.53; 95% interval zaupanja [CI], 1.7-3.79)
    • Genetsko tveganje je odvisno od genskih polimorfizmov:
      • Geni / SNP-ji (enojni nukleotidni polimorfizem; angleščina: enojni nukleotidni polimorfizem):
        • Geni: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 v medgeni regiji.
          • Ozvezdje alela: CT (1.23-krat).
          • Ozvezdje alelov: TT (1.70-krat)
        • SNP: rs6983267 v medgeni regiji.
          • Ozvezdje alelov: GT (1.39-krat).
          • Konstelacija alelov: GG (1.68-krat)
        • SNP: rs2273535 v gen AURKA.
          • Ozvezdje alela: TT (1.5-krat).
        • SNP: rs4143094 v genu GATA3
          • Ozvezdje alelov: TT (1.39-kratno tveganje zaradi uživanja rdečega mesa).
          • Konstelacija alelov: GT (1.17-kratno tveganje zaradi uživanja rdečega mesa).
          • Konstelacija alelov: GG (majhno tveganje za rak debelega črevesa od porabe rdečega mesa).
        • SNP: rs7903146 ​​v genu TCF7L2.
          • Ozvezdje alela: CT (1.12-krat).
          • Ozvezdje alelov: TT (1.25-krat)
        • SNP: rs4939827 v genu SMAD7.
          • Ozvezdje alela: CT (0.86-krat).
          • Konstelacija alelov: CC (0.73-krat)
    • Genetske bolezni
      • Družinska adenomatozna polipoza (FAP); mutacija gena adenomatosis polyposis coli (APC); avtosomno dominantno; še posebej, če so bili prizadeti posamezniki na začetku mlajši od 50 let! pa tudi, če so bližnji sorodniki imeli druge vrste raka, na primer karcinom dojke (raka dojk), karcinom jajčnikov (rak jajčnikov) ali karcinom endometrija (rak maternice)Polipi: Adenomi,> 100 do> 1,000 polipov; adenomi od 10. leta in CRC od 20. leta starosti; obvezno predrakavo (tveganje za degeneracijo relativno veliko).
      • HNPCC (v angleščini "Dedni nepolipozni kolorektalni rak"; dedni nepolipozni kolorektalni karcinom; Lynch sindrom; približno vsak 500. človek ima patogeno mutacijo) avtosomno dominantno (mutacija zarodne DNA pri popravilu DNA) encimi; eden od štirih genov MLH1, MSH2, MSH6 in PMS2 kaže mutacijo); polipi: adenomi, posamezni do> 30 polipov; srednja starost pri diagnozi CRC 40 let Poleg povečanega tveganja za zgodnji kolorektalni rak se pri nosilcih mutacij poveča incidenca endometrija in rak jajčnikov.Dermatološki tumorji, kot so lojnični adenomi, so lahko povezani tudi s HNPCC. Opomba: Mediana tveganja za razvoj raka endometrija v takih primerih je približno 45 let.
      • Drugi sindromi polipoze:
        • Avtosomno dominantno dedovanje: Gardnerjev sindrom, Peutz-Jeghergov sindrom, družinska juvenilna polipoza (FJP), Cowdenov sindrom, Turcotov sindrom s polipozo.
        • Nejasna dednost: hiperplastična polipoza [dedni sindromi polipoze prebavil so odgovorni za približno 1% vseh primerov raka debelega črevesa]
  • Zdravstvena zgodovina:
    • Vsak adenom, ki ga odkrijemo histološko (s finim tkivom), predstavlja večje tveganje za raka debelega črevesa in danke. To še posebej velja za:
      • Več (≥ 3) adenomov
      • Veliki (> 1 cm) adenomi
    • Stanje po karcinomu dojke (raka dojk).

Vedenjski vzroki

  • Prehrana
    • Velika poraba rdečega mesa, tj. Mišičnega mesa svinjine, govedine, jagnjetine, teletine, ovčetine, konja, ovc, koz
      • Rdeče meso uvršča svet Zdravje Organizacija (WHO) kot „verjetno rakotvorna za ljudi", to je rakotvorna. Meso in klobase so razvrščeni v tako imenovano „določeno rakotvorno skupino 1" in so tako primerljivi (kvalitativno, vendar ne količinsko) z rakotvornimi (rak- povzroča) učinek tobak kajenje. Mesni izdelki vključujejo izdelke, katerih mesna komponenta je bila ohranjena ali izboljšana v okusu s postopki predelave, kot so soljenje, sušenje, kajenje, ali fermentacija: klobase, hladno kosi, šunka, govedina, mesnato goveje meso, konzervirano meso. Dnevna poraba 50 g predelanega mesa (kar ustreza dvema rezinama klobase) poveča tveganje za rak debelega črevesa za 18%, dnevna poraba 100 g rdečega mesa pa za 17%.
      • Druge študije to kažejo železo zaužito z mesom lahko prispeva k povečanju tveganja, saj lahko železo spodbuja tvorbo škodljivih nitrozo spojin v telesu. Rdeče meso ali predelano meso ima višje povprečje železo vsebnost kot perutnina, zato njeno uživanje v tej študiji morda ni vplivalo na tveganje za nastanek raka debelega črevesa in danke.
      • Metaanaliza več prospektivnih kohortnih študij je pokazala povečano tveganje za rak debelega črevesa in danke z zelo veliko porabo mesa govedine in jagnjetine. Svinjina ni bila povezana s povečanim tveganjem za raka.
      • Študije na podganah s kemično povzročenim karcinomom debelega črevesa (kemično induciran rak debelega črevesa) enakomerno pokazala, da je prehranska hemoglobina (rdeča kri pigment) in rdeče meso spodbujata lezije (poškodbe tkiva) v črevesju kot predhodnik karcinoma (tumorja). Mehanizem še vedno ni znan, toda hem železo ima katalitični (pospeševalni) učinek na endogeno (endogeno) tvorbo rakotvornih (raka spodbujajočih) nitrozo spojin in na tvorbo citotoksičnih (celic škodljivih) in genotoksičnih (genetsko škodljivih) aldehidi s pomočjo lipidne peroksidacije (pretvorba maščobne kisline, ki ustvarjajo proste radikale).
      • Hämeisen, vendar ne anorgansko železo, spodbuja proizvodnjo ROS (reaktivno kisik vrste, ROS) in oksidativne poškodbe DNA v celicah HCEC in CRC (HCEC = epitelijske celice človeškega debelega črevesa / celice človeškega debelega črevesa; CRC = kolorektalni karcinom / debelo črevo in rektalni rak).
      • Druge študije opisujejo živalske beljakovine kot neodvisen dejavnik tveganja. Z visoko beljakovinsko prehrano povečano beljakovin, peptidi in sečnina preide v debelo črevo. Kot končni produkt bakterijske presnove nastajajo amonijevi ioni, ki delujejo citotoksično.
    • Premalo uživanja rib; inverzna korelacija med uživanjem rib in tveganjem za bolezni.
    • Premalo uživanja sadja in zelenjave
    • Heterociklični aromatski amini (HAA) - nastanejo izključno pri segrevanju hrane (zlasti mesa in rib) (> 150 ° C) in veljajo za rakotvorne. HAA se razvijejo predvsem v skorji. Bolj kot meso porjavi, več HAA nastane. Posamezniki z visokim vnosom HAA imajo 50 odstotkov večje tveganje za razvoj polipov (adenomov) debelega črevesa (debelega črevesa), ki so pogosto predrakave lezije (predhodniki) karcinoma debelega črevesa (rak debelega črevesa).
    • Prehrana preveč bogata z maščobami (visok vnos nasičenih maščobne kisline živalskega izvora in večkrat nenasičene linolne kisline maščobne kisline (omega-6 maščobne kisline), ki jo vsebujejo žafranika, koruza olje) in nizko v kompleksu ogljikovi hidrati in vlaknin.
    • Pomanjkanje mikrohranil (vitalnih snovi) - vključno z nezadostno zalogo vitamini C in D, kalcij (kalcij veže promotorje, kot so žolčne kisline) in selen; glejte Preprečevanje z mikrohranili.
  • Poraba poživil
    • Alkohol (ženske:> 20 g / dan; moške:> 30 g / dan); ≥ 50 g / dan zaradi alkohola pomembno povečanje umrljivosti zaradi raka debelega črevesa in danke (smrtnost).
    • Tobak (kajenje)
  • Telesna aktivnost
    • Fizična neaktivnost
      • > 14 ur televizijske porabe na teden kot merilo telesne neaktivnosti poveča verjetnost raka debelega črevesa in danke za skoraj 70% tudi pri mlajših od 50 let
      • Visoka kardiorespiratorna fitnes (povprečna 13.0 MET ≈ 13-kratna bazalna hitrost presnove) v srednjih letih je povzročila 44% zmanjšano umrljivost kolorektalnega raka (stopnja umrljivosti kolorektalnega raka)
    • »Pogosto« (24% večje tveganje).
  • Psihosocialne razmere
    • Visoko delo stres: + 36% raka debelega črevesa in danke (karcinomi debelega črevesa (debelo črevo) in rektum (rektum)).
    • Nočno delo - po oceni Mednarodne agencije za raziskave raka (IARC) se izmensko delo šteje za "verjetno rakotvorno" (rakotvorna skupina 2A).
  • Prekomerna telesna teža (ITM ≥ 25; debelost):
    • Na vsakih 5 kg telesne mase se poveča tveganje za nastanek raka debelega črevesa za 5%.
    • Najstniki s prekomerno telesno težo ali debeli v najstniških letih (17 let):
      • 50-odstotno povečano tveganje za kasnejši rak debelega črevesa za najstnike s prekomerno telesno težo ali debelostjo
      • 70 odstotkov večje tveganje za rak rektuma pri debelih moških; debelih samic se je povečalo za približno 100 odstotkov
      • Debelost ni bila pomembno povezana z rakom rektuma (rak danke)
    • Močno povečanje telesne mase v mladosti je bilo povezano s povečanim tveganjem za nastanek raka debelega črevesa in danke.
    • Povečanje obsega pasu in leptin receptor in visoko HbA1c ravni.
  • Android-ova porazdelitev telesne maščobe, to je trebušna / visceralna, trunkalna, centralna telesna maščoba (jabolčni tip) - obstaja velik obseg pasu ali razmerje med pasom in bokom (THQ; razmerje med pasom in bokom (WHR)); povečana maščoba v trebuhu ima močan aterogenski učinek in spodbuja vnetne procese (»vnetni procesi«). Pri merjenju obsega pasu v skladu s smernicami Mednarodne diabetične zveze (IDF, 2005) veljajo naslednje standardne vrednosti:
    • Moški <94 cm
    • Ženske <80 cm

    Nemec Debelost Družba je leta 2006 objavila nekoliko zmernejše podatke o obsegu pasu: <102 cm za moške in <88 cm za ženske.

Vzroki, povezani z boleznijo

  • Vnetna črevesna bolezen (KVČB) - pojav ulceroznega kolitisa, primarnega sklerozirajočega holangitisa in post-vnetnih polipov pri bolnikih s KVČB poveča tveganje za nastanek raka debelega črevesa in danke
  • Ulcerozni kolitis
  • Diabetes mellitus tip 2
    • Diabetiki brez sorodnikov s karcinomom debelega črevesa (kolorektalni rak) imajo podobno veliko tveganje za kolorektalni rak kot pri družinskih nediabetikih.
    • Diabetiki, katerih sorodniki prve stopnje so diagnosticirali raka debelega črevesa, so imeli približno sedemkrat večje tveganje za razvoj raka debelega črevesa in danke, mlajše od 7 let, v primerjavi s splošno populacijo.
  • Rak, kot je karcinom dojke (raka dojk), karcinom jajčnikov (rak jajčnikov) ali karcinom endometrija (rak maternice).
  • Crohnova bolezen - kronična vnetna črevesna bolezen; ponavadi napreduje v recidivih in lahko prizadene celoten prebavni trakt; značilna je segmentna prizadetost črevesne sluznice (črevesne sluznice), to pomeni, da je lahko prizadetih več črevesnih odsekov, ki so med seboj ločeni z zdravimi odseki
  • Celiakija (gluten-inducirana enteropatija) - kronična bolezen od sluznica od Tanko črevo (tanko črevesje sluznica), ki temelji na preobčutljivosti na žitne beljakovine gluten.

Laboratorijske diagnoze - laboratorijski parametri, ki veljajo za neodvisne dejavniki tveganja.

  • Hiperholesterolemija (povišano skupno holesterol).
  • Hipertrigliceridemija
  • Matrična metaloproteinaza-7 (MMP-7) povišana v serumu - pri bolnikih z rakom debelega črevesa (pri belcih in azijcih).

Zdravila

  • Bolniki, ki so dva ali več mesecev prejemali antibiotike med 20. in 39. letom starosti, so bili pri presejalni kolonoskopiji pri presejalni kolonoskopiji za 36% bolj verjetni za polipe v debelem črevesu

Operacije

  • Ovarektomija (enostranska ali dvostranska) - ovariektomija: pomembno standardizirano razmerje incidence (SIR) 1.30 (95-odstotni interval zaupanja 1.26 do 1.35):
    • Starost od 15 do 29 let: 1.10 SIR; 0.97-1.23
    • Starost 40-49 let: 1.26-1.19-1.33 SIR)

    Najvišje tveganje: prva 4 leta po ovariektomiji (SIR 1.66; 1.51-1.81); dvostranska ovariektomija: dvakrat večja verjetnost za razvoj rektalni rak (rektalni rak) kot pri ženskah, pri katerih je bil odstranjen le en jajčnik (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Izpostavljenost okolja - zastrupitve (zastrupitve).

  • Nitrat v pitju voda (nitrat se v telesu pretvori v nitritne in N-nitrozo spojine); skupina posameznikov, izpostavljenih najvišji stopnji izpostavljenosti pri ≥ 16.75 mg / l, je imela skoraj 20% večje tveganje za nastanek raka debelega črevesa in danke v primerjavi s posamezniki, ki so uživali najmanjši vnos nitrata v pitju voda pri <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% IZ 1.08-1.25). ZAKLJUČEK: Največja dovoljena meja 50 mg nitrata na liter pitja voda v skladu z direktivo EU o pitni vodi ponovno preučiti.