Alzheimerjeva bolezen: vzroki

Patogeneza (razvoj bolezni)

Vzrok za Alzheimerjeva bolezen ni znan. Obravnavane so genetske in presnovne motnje ter počasne okužbe z virusi (okužba centralne živčni sistem (CNS), kar je povezano z izjemno dolgim ​​inkubacijskim obdobjem (čas med vstopom patogena v telo in pojavom prvih simptomov)). Kot možni vzroki so tudi strupeni, nalezljivi in ​​imunološki dejavniki možganov prizadetih bolnikov, vloge nekaterih beljakovin molekule - amiloidne plošče (beta-amiloidne plošče) - jih lahko po smrti odkrijemo z obdukcijo. Ti negativno vplivajo na delovanje sistema živci in prenos vzbujanja s pomočjo oddajnikov. Poleg tega celična oskrba z energijo možganov je oslabljen. Zdi se, da je vzrok majhen beljakovinski fragment, imenovan beta-amiloid. mitohondriji (elektrarne v celicah) sestavlja približno 1,500 različnih beljakovin. Ti se morajo preseliti v mitohondriji tako da lahko tam opravljajo svoje delo. Ta uvoz poteka s pomočjo tako imenovanega signalnega zaporedja, ki so majhni fragmenti beljakovin, ki beljakovine tihotapijo v mitohondriji. Po uvozu, torej po vnosu istega, se signalno zaporedje običajno odstrani. Zdaj je bilo dokazano, da beljakovinski fragment beta-amiloid preprečuje, da bi mitohondriji odstranili ta signalna zaporedja. Posledično lahko mitohondriji samo delujejo presnova energije v omejenem obsegu. Drug pomemben mehanizem v patogenezi Alzheimerjeva bolezen igra nevrotransmiter glutamat, ki nastane v presežku, ko se v. naberejo velike količine beta-amiloida možganov. Glutamat nadzoruje približno 70% vseh živčnih celic in to zagotavlja učenje in spomin lahko potekajo procesi. V Alzheimerjeva bolezen bolnikov, glutamat koncentracija med živci je trajno povečan, torej so živčne celice trajno vznemirjene in izgubijo sposobnost delovanja. Znano je, da hiperinzulinizem (povečano koncentracija hormona insulina v kri nad normalno raven) - najdeno v sladkorna bolezen mellitus (diabetes), tip 2 - vodi do povečanja beta-amiloida v krvni plazmi. V Alzheimerjeva bolezen, v možganih najdemo usedline amiloida. Zato obstaja povezava med hiperinzulinizem in kasnejši začetek Alzheimerjeva bolezen hipoteza o bolezni. Zdi se, da amiloidna patologija le pospešuje proces nevrodegeneracije. Verjetno so odločilni drugi nevrodegenerativni procesi, ki jih je mogoče zaznati z nevrodegeneracijskimi markerji. Bolniki z amiloidno patologijo in opaznimi nevrodegeneracijskimi markerji so opazno napredovali v kognitivnem upadu. Vendar pa je bilo mogoče zaznati tudi bolnike brez amiloidne patologije z AD, ki so imeli vse patološke markerje nevrodegeneracije. Četrtina vseh bolnikov z zmerno do hudo demenca nimajo obsežnih amiloidnih usedlin v možganih. V prisotnosti alela apoE-ε4 genetskega faktorja tveganja na 19. kromosomu je bil delež tako majhen kot tretjina. Novi rezultati raziskav kažejo, da so dolgi filamenti sestavljeni iz več sto ß-amiloidov molekule in same obloge so manj škodljive za možgane. Nasprotno pa ß-amiloid molekule stabilno shranjeni skupaj, saj se zdi, da so oligomeri ključni: ti oligomeri povzročajo veliko večje funkcionalne motnje nevronov, saj v samih nevronih tvorijo manjše usedline. Druga pomembna vloga pri razvoju Alzheimerjeva bolezen bolezen ima lahko peptid aeta-amiloid (sinonim: amiloid-η; izrazito: A (miloid) -Aeta), ki upočasni stimulacijo nevronov. To odkritje je pomembno, ker zaviranje beta-sekretaze z zdravili vodi do zmanjšanja beta-amiloida, hkrati pa do velike hiperprodukcije aeta-amiloida. To bi potem vodi do motenj nevronske aktivnosti in s tem delovanja možganov. Medtem je bil dokazan neposreden toksični učinek ß-amiloida: aktiviranje nevrotransmiter (messenger) glutamata se ne prevaža stran od sinaptična špranja dovolj hitro; tako da se poveča patološko vzbujanje nevronov. Tau beljakovin, ki se med boleznijo širijo po medsebojno povezanih možganskih regijah, so ključnega pomena za napredovanje demencaŠtudija tau PET je pokazala, da bolj kot je huda patologija tau, bolj izraziti so klinični simptomi bolnikov.

Etiologija (vzroki)

Biografski vzroki

Sorodniki genetske obremenitve prve stopnje; nanjo pa še vedno vplivajo tudi sorodniki druge in tretje stopnje

  • Genetsko tveganje je odvisno od genskih polimorfizmov:
    • Geni / SNP-ji (enojni nukleotidni polimorfizem; angleščina: enojni nukleotidni polimorfizem):
      • Geni: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 v genu APOE
        • Ozvezdje alela: CT (en alel ApoE4) (3-krat).
        • Ozvezdje alelov: CC (dva alela ApoE4).
      • SNP: rs7412 v genu APOE
        • Ozvezdje alela: CT (en alel ApoE2).
        • Ozvezdje alelov: CC (dva alela ApoE2)
      • SNP: rs11136000 v CLU gen.
        • Konstelacija alelov: AG (0.84-krat manjše tveganje za Alzheimerjevo bolezen v evropskih populacijah).
        • Ozvezdje alelov: AA (0.84-krat manjše tveganje za Alzheimerjevo bolezen v evropskih populacijah).
      • SNP: rs10519262 v medgeni regiji.
        • Ozvezdje alela: AG (1.9-krat).
        • Ozvezdje alelov: AA (> 1.9-krat)
      • SNP: rs5848 v genu GRN
        • Ozvezdje alela: TT (1.36-krat).
      • SNP: rs5963409 v genu OTC
        • Ozvezdje alela: AG (1.19-krat).
        • Ozvezdje alelov: AA (1.19-krat)
      • SNP: rs3025786 v genu PSEN1
        • Konstelacija alelov: CT (nekoliko zmanjša tveganje za Alzheimerjevo bolezen, če je prisoten ApoE4).
        • Konstelacija alelov: CC (rahlo zmanjša tveganje za Alzheimerjevo bolezen, če je prisoten Apoe4).
      • SNP: rs597668 v medgeni regiji.
        • Ozvezdje alela: CT (1.18-krat).
        • Konstelacija alelov: CC (1.39-krat)
      • SNP: rs744373 v medgeni regiji.
        • Ozvezdje alela: CT (1.13-krat).
        • Konstelacija alelov: CC (1.28-krat)
    • Genetska bolezen
      • Alzheimerjeva bolezen z zgodnjim ali poznim nastopom: v genih PSEN1, PSEN2 in APP najdemo skupno več kot 100 SNP-ji, katerih aleli tveganja prinašajo več kot 90-odstotno tveganje za razvoj zgodnje ali pozno nastale Alzheimerjeve bolezni - v okviru avtosomno dominantne dediščine.
  • Višja starost matere ob rojstvu (> 32 let).
  • Starost življenja - naraščajoča starost (> 65 let; eksponentno povečanje).
  • Nizka stopnja izobrazbe
  • Hormonski dejavniki
    • Pomanjkanje estrogena v možganih
    • Multiparnost (»več rojstev«): Ženske z ≥ 5 otroki so imele 68% večjo verjetnost, da bodo razvile bolezen kot primerjalna skupina z manj otroki (razmerje verjetnosti [ALI] = 1.68, 95-odstotni interval zaupanja [IZ] 1.04–2.72); ženske, ki so imele več kot eno splav imela približno polovico tveganja za ženske, ki jih nikoli niso imele Splav (ALI = 0.43, 95% IZ 0.24-0.76 za 1 splav; ALI 0.56, 95% IZ 0.34-0.92 za ≥ 2 splava). ZAKLJUČEK: Zmerno povišane ravni estrogena v prvem trimesečju nosečnost so v optimalnem območju; nato se med nosečnostjo poveča do 40-krat več kot je normalno.
  • Poklici - nogometaši (profesionalni nogometaši: petkrat večje tveganje zaradi glave za Alzheimerjevo bolezen), igralci ragbija (Alzheimerjeva bolezen, demenca ali kronična travmatična encefalopatija (CTE)).

Vedenjski vzroki

  • Prehrana
    • Vnos nasičenih ali transnasičenih maščob (maščobe najdemo na primer v margarini).
    • Nizka poraba sadja, zelenjave, rib in z omega-3 bogatih olj vodi do povečanega tveganja za demenco in Alzheimerjevo bolezen, zlasti pri ne-nosilcih ApoE-ε4.
    • Pomanjkanje mikrohranil (vitalne snovi) - glejte Preprečevanje z mikrohranili.
  • Poraba poživil
    • Alkohol - tudi majhno uživanje alkohola - ženske <20 g in moški <35 g na dan - ima nevrodegenerativni učinek!
    • tobak (kajenje); povečano tveganje zaradi kajenja, še posebej izrazito pri ne-nosilcih ApoE-ε4.
  • Telesna aktivnost
    • Nizka ali pomanjkanje telesne aktivnosti (ima 21% največji vpliv na razširjenost Alzheimerjeve bolezni).
  • Psihosocialne razmere
    • Psihosocialni stresorji, ki vodijo do kognitivnih preobremenitev.
  • Prekomerno telesno težo (ITM ≥ 25; debelost) (v srednjih letih).

Vzroki, povezani z boleznijo

  • Apopleksija (kap)
  • Depresija?
    • Depresija je povezana z dvakrat večjim tveganjem za razvoj Alzheimerjeve demence
    • Depresija je lahko prodromalni simptom (simptom, ki kaže na bolezen) za Alzheimerjevo bolezen in ne njen vzrok
  • Sladkorna bolezen mellitus tipa 2 (insulina odpornost).
  • Okužba s HSV-1 (herpes simplex virus) - podvoji tveganje za Alzheimerjevo bolezen.
  • Hipertenzija (visok krvni tlak)
  • Hipotiroidizem (hipotiroidizem)
  • Metabolični sindrom

Laboratorijske diagnoze - laboratorijski parametri, ki veljajo za neodvisne dejavniki tveganja.

  • Alel ApoE-ε4 na 19. kromosomu - približno deset do dvanajstkrat večje tveganje za demenco pri posameznikih z dvema aleloma za apolipoprotein E4 (ApoE4).
  • Hiperholesterolemija: LDL holesterol višina.
    • Prospektivne študije kažejo, da visoke ravni serumskega holesterola v srednjih letih in ApoE4 skupaj povečujejo tveganje za Alzheimerjevo bolezen
    • Genetsko sorodno povišano ravni holesterola zdi se, da pomembno prispevajo k zgodnjemu začetku avtosomno prevladujoče Alzheimerjeve bolezni (EOAD)); poleg genov ApoE še gen kodiranje apolipoproteina B (ApoB) se zdi pomembno. Opomba: ApoB je bistvena komponenta LDL holesterol.
  • Hiperhomocisteinemija

Zdravila

  • Benzodiazepini - so povezani z 51-odstotno povečano stopnjo Alzheimerjeve bolezni, če so predpisani pri> 91 dnevnih odmerkih. V kohortni študiji več kot 4700 udeležencev je bila uporaba zdravil v 10 letih pred vstopom v študijo zanesljivo določena iz podatkov na recept in kognitivnih sposobnosti udeležencev. uspešnost ocenjevali vsaki 2 leti. Udeleženci študije so bili v povprečju stari 74 let. Zasnova študije kaže, da demenca spodbuja uporabo benzodiazepinov in ne obratno.
  • Diuretiki, antiepileptiki ali zaviralci ACE - ti lahko povzročijo hiponatremijo (pomanjkanje natrija), ki jo povzročajo zdravila, kar povzroči sekundarno demenco
  • Hormonski ablativ terapija (HAT; sopomenke: Hormonska ablacija; angleška terapija za odvzem androgena, ADT; hormonska terapija, ki zadrži moški spolni hormon testosteron); multivariatna analiza: tveganje se je povečalo za 66%.
  • Zaviralci protonske črpalke (PPI; zaviralci kisline) pri starejših bolnikih.

Izpostavljenost okolja - zastrupitve (zastrupitve).

  • Aluminij? ; kontra
  • Onesnaževala zraka: delci (PM2.5) - 13% povečano tveganje za bolezen na 5 µg / m3 povečanja delcev v prebivališču (razmerje nevarnosti 1.13; 1.12 do 1.14); združenje je bilo Odmerek-odvisno od PM2.5 koncentracija 16 µg / m3.
  • Baker.
  • Mangan