Toksifikacija vključuje nastajanje strupenih snovi med presnovo v organizmu. Pojavi se lahko, ko se v telesu razgradijo tuje snovi (ksenobiotiki). Kdaj predzdravila se pojavi blaga in namerna oblika toksičnosti.
Kaj je toksičnost?
Vse snovi v organizmu se v organizmu podvržejo biotransformaciji jetra po zaužitju. Cilj te transformacije snovi je razstrupljanje telesa. Razstrupljanje ali toksifikacija je značilen proces v organizmu, ki v okviru metabolizma pretvori neučinkovite ali šibko strupene tujke v biološko učinkovite ali celo zelo strupene snovi. Običajno se tuje snovi, absorbirane od zunaj, ki za telo nimajo nobenega pomena ali lahko povzročijo škodljive učinke, pretvorijo v jetra v neučinkovito in takoj vodatopne spojine, da se lahko izločijo skozi ledvice, znoj ali dih. Ta je namenjen razstrupljanju telesa. Vendar pa encimi ravnajte nespecifično. Tako se lahko zgodi, da nekatere neučinkovite snovi postanejo učinkovite ali celo strupene, nasprotno. V nekaterih primerih je to izrecno namenjeno. Na primer nekateri droge svojo učinkovitost razvijejo le z biotransformacijo v telesu. Lahko pa nastanejo tudi zelo strupene snovi, ki škodujejo organizmu. Vsaka oseba je opremljena s posameznikom encimi, tako da toksifikacija ali razvoj učinkovitosti zdravila ne pride povsod v enaki meri. To je eden od razlogov za pojav različnih neželenih učinkov droge.
Funkcija in naloga
Toksifikacija ksenobiotikov je običajno za telo problematična. Vendar pa v primeru droge poznan kot predzdravila, ta sprememba je namerna. Te snovi tvorijo učinkovite presnovke samo med razstrupljanje v jetra. To med drugim velja za zdravila kodein, klopidogrel, levodopa, metamizol, fenacetin or omeprazol. Na primer, kodein se pretvori v morfin or fenacetin v paracetamol. Levodopa je predhodnik epinefrina, noradrenalina or dopamin za zdravljenje Parkinsonova bolezen. Tudi zdravilo za ščitnico karbimazol ali uspavalno tableto klordiazepoksid učinkovite snovi postanejo šele z biotransformacijo v telesu. Ne glede na njihovo kemijsko zgradbo se vse snovi v organizmu po zaužitju podvržejo biotransformaciji v jetrih. Cilj te transformacije snovi je razstrupljanje telesa. Snovi se pretvorijo v a voda-topna oblika, tako da jih je mogoče hitro odstraniti iz telesa. V prvi fazi potekajo nespecifične reakcije, ki veljajo enako za vse tuje snovi. Pojavijo se reakcije oksidacije, redukcije in hidrolize. V tem procesu vse spojine pridobijo posebne funkcionalne skupine. V nekaterih primerih se obstoječe funkcionalne skupine spremenijo. Te reakcije katalizira encimi sistema citokroma P-450. V drugi fazi pride do reakcij konjugacije. V tem procesu so presnovki tujih snovi povezani z endogenimi vodatopne snovi preko funkcionalnih skupin. Tako pride do reakcij konjugacije z ostanki glukuronske kisline, acil in acetil, aminokisline, metilne skupine, glutation ali tudi sulfati. V tej obliki so presnovki prenosljivi. V tretji fazi se zdaj transportirajo iz celic molekule nato pa ga prek krvnega obtoka in limfnega sistema prenašajo skozi telo do ledvic. Pretvorba neučinkovitih snovi v učinkovite ali celo strupene spojine se lahko zgodi med njihovim prvim prehodom skozi jetra kot del tako imenovanega učinka prvega prehoda. Pri učinku prvega prehoda neučinkovite snovi potujejo skozi jetra skozi enterohepatični obtok, kjer se biokemično pretvorijo v učinkovito snov.
Bolezni in motnje
Vendar toksifikacija ali zastrupitev pogosto povzroči nastanek včasih izjemno strupenih snovi iz neučinkovitih spojin. Na primer aldehidi in karboksilne kisline nastanejo med presnovo alkoholi v prvi fazi. To praviloma ni problem, saj nastale spojine običajno niso strupene. Metanol je tudi predvsem nestrupen, vendar njegova presnova povzroči toksičnost formaldehid kot aldehid in jedko sredstvo mravljinčna kislina kot karboksilna kislina. Obe snovi sta veliko bolj strupeni kot metanol. Metanol poraba lahko tako vodi do slepota ali celo smrt. Do zastrupitve lahko pride tudi, če se začetne snovi uporabljajo v previsokih odmerkih. Zaradi povečane aktivacije encimov v prvi fazi nastane veliko aktiviranih presnovkov, ki pa jih ni mogoče tako hitro inaktivirati, ker kapacitete druge faze niso zadostne. Aktivirani presnovki nato delujejo kot prosti radikali in poškodujejo celico in genetski material. Med poškodbami celic se sproščajo lizosomski encimi, ki lahko celice popolnoma uničijo. Še posebej so poškodovana jetra in ledvice. Primer tega učinka je vzpon Odmerek of paracetamol. Paracetamol zastrupitev vodi do smrti z razgradnjo jeter. Toksifikacija se lahko delno začne tudi v drugi fazi presnove. To se lahko zgodi v ledvična insuficienca. Na primer, čeprav morfin metabolit morfin-6-glukuronid se običajno hitro izloči iz ledviceje bilo ugotovljeno, da pri ledvični okvari pride do nadaljnje pretvorbe, zaradi česar je presnovek še močnejši od matičnega zdravila. Vendar je toksifikacija 2. faze zelo redka. Drug primer toksifikacije je zastrupitev z ragwortom. Osnovne spojine v ragwort so pirolizidin alkaloidi (PA), ki sami niso strupeni. Če stik z alkaloidom ni zelo močan, se v telesu dobro razgradi. Če pa je bilo telo izpostavljeno velikim količinam, se vmesni presnovki ne morejo razgraditi dovolj hitro. Nato napadejo jetrne celice in genski material.
