Maligni melanom: terapija z zdravili

Terapevtske cilje

  • Izboljšanje prognoze
  • Paliative

Priporočila za terapijo [S3 smernice]

  • Prva vrsta terapija: ekscizija v toto (kirurško odstranjevanje tumorja v celoti, tj. ohranjanje varne razdalje).
  • Terapija za lokoregionalne metastaze (stopnja III) [smernica S3].
    • Satelit in v tranzitu metastaze (regionalne tumorske metastaze, ki nastanejo na razdalji več kot 2 cm od primarnega tumorja in se nahajajo v odtočnih limfnih kanalih): če obstaja možnost resekcije R0 (brez ostankov tumorja) → kirurško zdravljenje satelitskih in tranzitnih metastaz.
    • Limf Vozel metastaze: Okužba s sentinel bezgavka z največjim premerom metastaz 0.1 mm je treba ponuditi od 1.0 mm limfna razčlenitev vozlišča Opomba:melanoma-specifično preživetje ostane nespremenjeno (si. u. “Kirurško terapija").
  • II. Stopnja (IIA, IIB, IIC): adjuvans sistemsko terapijo.
  • III. Stopnja (IIIA, IIIB, IIIC, IIID): zdravila, ki so se prej uspešno uporabljala v IV. Stopnji, so zdaj odobrena za adjuvantne razmere v III.
    • Bolnikom s tumorjem AJCC 2017 na stopnji III AD je treba ponuditi adjuvantno zdravljenje s protitelesi proti PD1.
    • Bolnikom s tumorjem AJCC 2017 na stopnji III AD z mutacijo BRAF V600E ali V600K je treba ponuditi adjuvantno zdravljenje z zaviralcem BRAF in MEK.
      • Dabrafenib + trametinib
      • Nivolumab
      • pembrolizumab
  • Faza IV (oddaljena metastaze prisoten): operacija, radioterapijo (radiatio), adjuvans nivolumab, kemoterapija, kombinirana kemo-imunoterapija in „ciljna terapija“.
    • Bolnikom s tumorjem IV stopnje AJCC 2017 (NED) je treba ponuditi adjuvantno zdravljenje s protitelesi proti PD1.
    • Pri mutaciji BRAF V600 zdravljenje z zaviralcem BRAF v kombinaciji z zaviralcem MEK ali zaviralcem kontrolne točke (monoterapija PD-1 ali PD1 + CTLA-4 protitelesna terapija). Trenutno ni na voljo podatkov o najboljši zaporedni terapiji zaviralcev BRAF / MEK in zaviralcev kontrolnih točk.
    • Pri mutaciji c-KIT, občutljivi na inhibitor c-KIT, je inhibitor c-KIT kinaze4 možnost za ciljno zdravljenje po neuspešni imunoterapiji z zaviralci kontrolnih točk.
    • In melanoma pri bolnikih z neoperabilnimi metastazami (hčerinski tumorji, ki jih ni mogoče kirurško odstraniti) je treba oceniti možnost imunoterapije z zaviralci kontrolnih točk. V tem okviru PD-1 protitelesa ali njihova kombinacija z ipilimumab glede na preživetje brez napredovanja bolezni (preživetje brez napredovanja bolezni) boljše od monoterapije z ipilimumabom. Poleg tega PD-1 protitelesa v monoterapiji so boljši od ipilimumab v celotnem preživetju.
      • Popolna remisija se pojavi pri približno treh od štirih melanoma bolniki na terapiji z zaviralci PD-1, kar pomeni, da se po treh letih ne ponovijo, tj. rak z veliko verjetnostjo. Ko se je pojavila ponovitev bolezni (ponovitev bolezni), je bila stopnja popolne remisije približno 4-krat nižja kot pri prvem poskusu zdravljenja.
    • Če imajo vrhunski terapevtski režimi (zaviralci BRAF / MEK ali PD-1 protitelesa) niso na voljo, monokemoterapija z dakarbazin se lahko ponudi kot uveljavljena sistemska terapija bolnikom z melanomom z neoperabilnimi metastazami.
  • Neoperabilnost: sistemska terapija z (glejte spodaj):
    • Nivolumab
    • pembrolizumab
    • ipilimumab
    • Dabrafenib + trametinib
    • Enkorafenib + binimetinib
    • Nivolumab + ipilimumab
    • Vemurafenib + kobimetinib
    • (T-VEC) *

* Intratumoralna injekcija (v tumor “) lahko povzroči sekundarni sistemski učinek. Citostatična zdravila se dajejo pri malignem melanomu za naslednje indikacije:

  • Neoperativni ponavljajoči se tumorji (ponovitev tumorja).
  • Neobdelane regionalne metastaze (hčerinski tumorji).
  • Oddaljene metastaze

Naslednji režimi se uporabljajo pri napredovalem malignem melanomu:

  • Režim BHD z BCNU, hidroksisečnino in DTIC.
  • DRAG režim z bleomicinom, vinkristinom, CCNU, DTIC
  • Režim DVP z DTIC, vindesinom in cisplatin.
  • CarboTax režim z karboplatin in paklitaksel.
  • Shema GemTreo z gemcitabinom in treosulfanom

Poleg tega se uporabljajo: Dakarbazin, temozolomid (TMZ), fotemustin.

Bolniki z napredovalim maligni melanom (stopnja IV) v primerjavi z zdravljenjem prve izbire s ciljno terapijo (glejte spodaj) ali imunoterapijo enako koristi kemoterapija (glej zgoraj). Splošno preživetje je bilo bistveno boljše z zaviralci BRAF / MEK ali kontrolnih točk (31% večje preživetje.) Podrobnih informacij o učinkovinah in odmerkih tukaj ni, saj se sheme terapije nenehno spreminjajo. Drugi terapevtski pristopi (»ciljna terapija«).

  • Zaviralci BRaf, protitelesa proti CTLA-4:
    • vemurafenib (selektivni zaviralec onkogena B-Raf, serin / treonin kinaza) - zdravilo moti signalne poti melanoma. Polovica vseh melanomov ima mutacijo v BRAF gen. To vklopi signalno pot, zaradi katere se celica nenadzorovano deli. “vemurafenib cilja na to mutacijo in izklopi signalno pot [učinkovina, odobrena v EU od februarja 2012]. Dabrafenib je še eno sredstvo, ki je na voljo. Opozorilo o vemurafenibu:
      • Lahko spodbuja začetek kronična limfocitna levkemija (KLL).
      • Primeri hudih sevalnih poškodb pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo pred zdravljenjem z vemurafenibom, med njim ali takoj po njem
    • dabrafenib (Zaviralec BRAF kinaze; pri bolnikih, pri katerih je v celici melanoma prisotna specifična genska sprememba (mutacija B-RAF)) - indikacija: neresektabilni ali metastatski melanom.
    • ipilimumab (blokira protein CTLA-4 (citotoksični T-limfocitni antigen-4), ki znižuje aktivnost T-celičnih celic) - Indikacija: napredni (neresektabilni ali metastatski) melanom.
    • Zaviralec poti MAPK trametinib se uporablja pri napredovalem ali metastatskem melanomu z mutacijo BRAF V600 kot monoterapija ali v kombinaciji z dabrafenib.
    • Kobimetinib (zaviralec kinaze iz skupine zaviralcev MEK) je bil odobren od novembra 2015 v kombinaciji z vemurafenib za zdravljenje naprednih maligni melanom, pri odraslih z metastatskim ali neoperabilnim melanomom z mutacijo BRAF V600. Rdeče pismo: Dokazi o večjih krvavitvah (vključno z intrakranialnimi in krvavitve iz prebavil) in povečala kreatin ravni fosfokinaze (CPK) in rabdomioliza pri zdravljenju z kobimetinib.
  • Zaviralci imunske kontrolne točke PD-1 (terapija proti PD-1):
    • Nivolumab - indikacije:
      • Odrasli bolniki z napredovalim (neresektabilnim ali metastatskim) melanomom ne glede na status mutacije BRAF. Nezdravljeni bolniki z divjim tipom tumorja BRAF V600 imajo znatno dodatno korist pri zdravljenju z nivolumab.
      • Adjuvantno zdravljenje melanoma z limfna prizadetost vozla ali metastaze po popolni resekciji pri odraslih.
    • Stranski učinki: Utrujenost (24.8%), pruritus (17%), driska (13%), eksantem (13%), slabost (12%).
    • Pembrolizumab - bolniki, starejši od 60 let, se odzivajo bolje kot mlajši - indikacije:
      • Za napredno, neresektabilno ali že metastatsko zdravljenje maligni melanom.
      • Za monoterapijo za adjuvantno zdravljenje melanoma v III fazi tumorja z prizadetostjo bezgavk po popolni resekciji pri odraslih.
      • Kot klinični pokazatelj uspešnosti zdravljenja je doslej ugotovila le bolezen vitiligo / bele pike (po možnosti v kombinaciji z levkotrihijo / beljenjem lasje na obrazu, Glava in telo).
  • Kombinacija PD-1 ("programirani protein 1 na celično smrt") protitelesna terapija z zaviralcem CTLA4 ("citotoksični protein 4, povezan s T-limfociti") ipilimumab se je izkazal za boljšega v smislu preživetja brez napredovanja bolezni.
  • Glejte tudi pod „Nadaljnja terapija.

Neželeni učinki zaviranja BRAF: artralgije (bolečine v sklepih), alopecija (izpadanje las), eksantem (izpuščaj), utrujenost (utrujenost), fotosenzibilnost, slabost in srbenje; papilomi in ploščatoceličnimi karcinomi.

Druge indikacije

  • 25-mesečno dajanje interferona α-2b (IFN) je pri bolnikih s kožnim melanomom (zlasti ulceriranim melanomom) boljše od le 13-mesečno dajanje v večjih odmerkih.
  • Bolniki z melanomom (4. stopnja) z možganov metastaze: bolniki, ki so prejemali blokade imunoterapije s kontrolnimi točkami, so v povprečju preživeli več kot dvakrat dlje kot tisti, ki imunoterapije niso prejeli (12.4 v primerjavi s 5.2 meseca); prav tako je bila boljša njihova petletna stopnja preživetja, 5% v primerjavi z 28.1% pri tistih brez imunoterapije.
  • Kombinirano zdravljenje z zaviralci kontrolne točke nivolumab in ipilimumab je učinkovit tudi proti možganov metastaze pri bolnikih z malignim melanomom. Nivolumab se veže na receptor PD-1, ipilimumab pa na protein CTLA-4; tako oba preprečujeta tumorskim celicam, da se izognejo napadu T-celic. Terapija je bila sprva do 4 ciklov z kombinacijo nivolumaba in ipilimumaba, nato pa se je zdravljenje nadaljevalo z nivolumabom, dokler se napredovanje tumorja ni ponovilo. Rezultati: Po 6 mesecih je bilo 64% bolnikov in po 9 mesecih 60% bolnikov brez ponovitve. Stopnja preživetja je bila 92 oziroma 83%, avtorji pa so ocenili, da bi lahko enoletno preživetje znašalo tudi 1%. V času objave je bil mediani čas spremljanja 82 mesecev.
  • Inštitut za kakovost in učinkovitost v Ljubljani Zdravje Nega (IQWiG): dabrafenib in trametinib je povezano z daljšim preživetjem in manj ali poznejšimi ponovitvami.Dabrafenib plus trametinib je odobren za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom III. stopnje z mutacijo BRAF V600 po popolni resekciji, kirurškem odstranjevanju obolelega tkiva.
  • KEYNOTE-001: Petletni podatki potrjujejo dolgoročno protitumorsko aktivnost in prenašanje pembrolizumab pri napredovalem melanomu. V celotni populaciji je 16% doseglo popoln odziv, 24% pa delni; nezdravljeni bolniki so dosegli popoln odziv v 25% primerov in delni odziv v 27%. Pri 89 oziroma 92% bolnikov s popolnim odzivom je v času ocenjevanja še vedno trajal.