Multipla skleroza: terapija z zdravili

Cilji terapije

  • Zgodnje odkrivanje (»ugotavljanje«) aktivnosti bolezni.
  • Izboljšanje simptomatologije in spreminjanje poteka bolezni.
  • Osvoboditev merljive aktivnosti bolezni („Ni dokazov o dejavnosti bolezni“, NEDA).
  • Dolgotrajno napredovanje invalidnosti

Priporočila za terapijo

* Vnetje možganov (encefalitis) in hrbtenjača (mielitis).

Nadaljnje opombe

  • Minociklin (antibiotik iz razreda tetraciklinov) upočasni pretvorbo iz "klinično izoliranega sindroma" (CIS) v multiplo sklerozo (MS):
    • Po šestih mesecih je imelo MS le polovica bolnikov kot pri njih placebo (33 proti 61%).
    • Po dveh letih razlika ni bila več pomembna.
  • Agenti, ki so bili na novo odobreni v državah članicah v Nemčiji (glej spodaj).

Priporočila za multipla skleroza zdravljenje v skladu s „Smernicami ECTRIMS / EAN o farmakološkem zdravljenju ljudi z multiplo sklerozo“ (ocenjeno kot „močno“) [glejte spodnje smernice].

  • Predpišite interferona or glatiramer acetat za klinično izolirani sindrom (CIS) in MRI z lezijami, ki kažejo na MS, ki ne izpolnjujejo meril za MS.
  • Zgodnje zdravljenje z DMD (spreminjanje bolezni droge) pri bolnikih z aktivno recidivno-remitentno boleznijo multipla skleroza (RRMS), opredeljen s kliničnim relapsom in / ali aktivnostjo MRI (aktivne lezije, obogatene lezije; nove ali nedvoumno povečane lezije T2, ocenjene vsaj enkrat letno). To vključuje CIS, ki izpolnjuje trenutna diagnostična merila za MS.
  • Bolniki, zdravljeni z interferona ali glatiramer acetatu, ki kažejo dokaze o bolezni, je treba ponuditi učinkovitejše zdravilo.

Postopno terapija multiple skleroze.

Indikacija CISa RRMSa SPMSa
Terapija, ki spreminja tečaj (Visoko) aktivna oblika napredovanja 1. izbira

- Alemtuzumab * - Fingolimod- Natalizumab

2. izbira - mitoksantron- (ciklo-fosfamid) d 3. izvoljen- izkustvene metode S pritrjenimi potiski brez pritrjenih predalov
Blago / zmerno napredovanje - Glatiramer acetat-interferon-β 1a * im-interferon-β 1a * sc-interferon-β 1b * sc - dimetil fumerat- glatiramer acetat- interferon-β 1a im- interferon-β 1a sc- interferon-β 1b sc- teriflunomid- (azatioin) b- (IVIg) c - Interferon-β 1a sc - Interferon-β 1b sc - (ciklo-fosfamid) d - mitoksantron- (ciklo-fosfamid) d
Potisna terapija 2. izbira: ločevanje s plazmo
1. izbira: metilprednizolon pulz.

Kadar pri blagi / zmerni MS neuspešna terapija, ki spreminja potek, te bolnike obravnavajo kot aktivno MS. * Zdravljenje z alemtuzumab zdaj je treba začeti le pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, ko vsaj dve drugi terapiji, ki spreminjata bolezen, nista bili uspešni. Legenda

  • AS snovi po abecedi; predstavitev, ki je tukaj izbrana, NE pomeni premoči nad drugo v indikacijski skupini (prikazana v polju).
  • BA odobreno, kadar interferon-β ni mogoč ali če je dosežen stabilen potek azathioprine terapija.
  • Uporabite samo poporodno, kar je upravičeno v posameznih primerih, zlasti zaradi pomanjkanja drugih možnosti zdravljenja.
  • DA - odobren za ogrožanje avtoimunskih bolezni, zato je le nadomestne primere mogoče zagotoviti kot fulminantne primere, v idealnem primeru le v določenih centrih za MS.
  • EDimetil fumarat (DMF; odobren leta 2014 za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, RRMS).
  • CIS - klinično izoliran sindrom
  • RRMS - recidivno-remitentna multipla skleroza (recidivna oblika napredovanja).
  • SPMS - sekundarno-progresivna multipla skleroza (sekundarna (kronična) progresivna oblika tečaja).

* Opomba: Indeks telesne mase (BMI) vpliva na klinično učinkovitost interferoni. Od prekomerno telesno težo pri bolnikih z ITM> 25 je 80% bolnikov pokazalo aktivnost MRI (v primerjavi z 48% bolnikov v normalni in premajhna teža skupin). V prekomerno telesno težo skupini, je le 13% bolnikov izpolnjevalo klinično merilo "ni dokazov o aktivnosti bolezni" (NEDA) / vendar v normalnem oz. premajhna teža skupini, je to storilo 26% bolnikov. Varnostno pomembne informacije o beta-interferonu

Nemški zvezni inštitut za Droge in Medicinski pripomočki (BfArM) vsebuje informacije o tveganju za trombotično mikroangiopatijo (trombotično-trombocitopenična purpura ali hemolitično-uremični sindrom) in nefrotski sindrom povezane z uporabo beta interferonov. Ti pogoji se lahko pojavijo nekaj tednov ali let po začetku zdravljenja. Oba stanja zahtevata takojšnje zdravljenje in po potrebi ukinitev beta-interferona.

  • Informativno pismo o interferonu beta, 19. avgust 2014.

Mitoksantron Opomba: V retrospektivni kohortni študiji so ugotovili, da imajo bolniki z MS z mitoksantronom 1.5-krat večje tveganje za rak v primerjavi s splošno populacijo (AML: 10-krat pogostejši; rak debelega črevesa in danke 3-krat pogostejši).

Sredstva (glavna indikacija) pri zdravljenju akutnih relapsov

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Dimetil fumarat (DMF) Pred začetkom zdravljenja 3 - 6 mesecev po začetku zdravljenja in nato vsakih 6 - 12 mesecev testiranje na ledvice (npr. kreatinin, sečnina, analiza urina) in jetra funkcija (npr. ALT, AST); kri preverjanje števila vsakih 6-8 tednov [zbirka podatkov UAW (23. junij 2014): akutna odpoved ledvic med zdravljenjem z fumarna kislina pri multipli sklerozi] Glej spodaj.
Glukokortikoidi Metilprednizolon Če je učinek nezadosten, je ponovitev pulzne terapije s 5 x 2 g / d iv po dveh tednih mogoča.

Med steroidno terapijo za profilakso čir dajanje zaviralca protonske črpalke!

AkdÄ Drug Safety Mail, 2020-60: primer progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML) z dolgotrajno hudo limfopenijo (pomanjkanje limfocitov v krvi): proizvajalec navaja, da je bilo pred začetkom zdravljenja storjeno naslednje:

  • Diferencial kri štetje (vključno z limfociti).
  • Izhodiščni MRI pregled je na voljo za referenco (običajno v treh mesecih).
  • Svetovanje bolnika glede tveganja PML, možnih kliničnih simptomov in ukrepov, ki jih je treba sprejeti.
  • Kontraindicirano pri bolnikih s sumom ali potrjeno PML.
  • Terapije se ne sme začeti pri bolnikih s hudo limfopenijo (število limfocitov <0.5 × 109 / l).

Po začetku zdravljenja:

  • Nadzor nad velikim kri štetje (vključno z limfociti; v presledku 3 mesecev).
  • Bolnike, ki imajo hudo limfopenijo (število limfocitov <0.5 x 109 / l), ki traja več kot šest mesecev, je treba prekiniti.
  • Spremljajte pacienta do normalizacije ravni limfocitov.
  • Nemško društvo za multiplo sklerozo (DMSG) prav tako svetuje nadaljnji MRI po 12 in 24 mesecih, da se oceni uspeh zdravljenja in oceni diferencialna diagnoza ustrezne zaplete terapije.

Sredstva (glavna indikacija) pri izhodiščni terapiji, ki spreminja napredovanje

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Citokini Interferon ß-1a Učinek je mogoče oceniti šele po mesecih Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienci KI pri hudih jetrna insuficienca.
Interferon ß-1b Učinek je mogoče oceniti šele po mesecih Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienci KI pri hudih jetrna insuficienca.
Peginterferon β-1a PEGilirano zdravilo iz skupine beta-interferonov. (Vezava učinkovine s polietilen glikolom (PEG); daljše trajanje delovanja).
Glatiramer acetat Indukcijski učinek citokinov je mogoče oceniti šele po mesecih. Odobren tudi za nosečnice
Imunosupresivi Azatioprin Odmerek prilagoditev ledvic /jetra nezadostnost.
IV imunoglobulini IV imunoglobulini Lahko se uporablja med nosečnostjo / dojenjem kot kurativno preskušanje
Fumarna kislina (dimetil fumarat) Odobreno za recidivno-remitentne države članice od leta 2014.
Selektivni imunosupresivi Fingolimod Spodaj si oglejte opombe o bradiaritmiji po začetku zdravljenja.

Primeri akutnega jetra zahteva neuspeh presaditev jeter poročali so o klinično pomembnih poškodbah jeter fingolimod uporaba. Opozorilo: ukinitev imunosupresiva fingolimod lahko povzroči hitro in dramatično poslabšanje simptomov (FDA: Sporočilo o varnosti drog).

Nosečnost: dvakrat večja pojavnost malformacij (srčne napake (okvare atrijske in prekatne pregrade, tetralogija Fallota), anomalije ledvic in mišično-skeletne anomalije) kot pri splošni populaciji

KI pri hudi jetrni insuficienci

Teriflunomid KI za hudo jetrno / ledvično insuficienco, ki zahteva dializo Odobreno septembra 2013
  • Opomba: Regulativna agencija za zdravila in zdravstvene izdelke v Združenem kraljestvu (MHRA) zagotavlja informacije o možnih učinkih povratnega učinka po prekinitvi zdravljenja. fingolimod v nadstropju dveh nedavnih publikacij.

Sredstva (glavna indikacija) pri terapiji, ki spreminja napredovanje - stopnjevanje

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Imunoterapevtiki natalizumab Monoterapija. Najučinkovitejše znižanje letne stopnje potiska (RM „surova srednja razlika“ ali povprečna razlika; spodnji in zgornji interval zaupanja: 0.41; 0.31, 0.51)
Fingolimod Odobreno samo za zelo aktivne recidivno-remitentne MS (RRMS) AI pri hudi jetrni odpovedi.

Opozorilo: ukinitev imunosupresiva fingolimoda lahko povzroči hitro in dramatično poslabšanje simptomov (FDA: Sporočilo o varnosti zdravil)

Nosečnost: dvakrat večja verjetnost malformacij (srčne napake (okvare atrijske in prekatne pregrade, tetralogija Fallota), anomalije ledvic in mišično-skeletne anomalije) kot pri splošni populaciji

KI pri hudi jetrni insuficienci

Mitoksantron Če je premalo uspeha osnovne terapije Prilagoditev odmerka za hudo ledvično / jetrno insuficienco in glede na krvna slika.
Citostatiki Ciklofosfamid Kot zdravilo
Monoklonska protitelesa alemtuzumab Odobreno od septembra 2013 Oznaka za neuspeh začetnega zdravljenja ali zelo aktiven začetek.

Je bil najučinkovitejši pri zmanjševanju tveganja ponovitve pri dveh letih (relativno tveganje RR 2; 0.43, 0.29)alemtuzumabITP, ki ga povzroča, je lahko odporen na terapijo in nato usoden. Zdravljenje z alemtuzumab zdaj je treba začeti pri bolnikih z recidivno-remitentno multiplo sklerozo le, če vsaj dve drugi terapiji, ki spreminjata bolezen, nista bili uspešni. Alemtuzumaba se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudimi aktivnimi okužbami, nekaterimi kardio / cerebrovaskularnimi boleznimi, koagulopatijo (motnjami strjevanja krvi), antiagregacijskim ali antikoagulantnim (antikoagulantnim) zdravljenjem ali pri bolnikih z avtoimunskimi boleznimi, ki niso MS

MS v nosečnosti

  • Z izjemo glatiramer acetata nobeno zdravilo za MS ni odobreno za uporabo pri nosečnicah.
  • Interferone ali glatiramer acetat je treba razmisliti do nosečnost je potrjena.
  • Pri ženskah s trajno visoko aktivnost MS nosečnost po možnosti preložiti. Če nosečnost je zaželena, natalizumab je treba razmisliti o zdravljenju med nosečnostjo.

Sredstva (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - bolečina

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Antiepileptična zdravila Karbamazepin Odmerek prilagoditev ledvic /odpoved jeter.
Gabapentin Odmerek prilagoditev ledvične insuficience.
Triciklični antidepresivi Amitriptilin KI pri hudi ledvični /odpoved jeter.

Aktivne sestavine (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - spastičnost

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Mišični relaksanti Baclofen Odmerjajte previdno pri ledvicah /odpoved jeter.
Tizanidin Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienci pri hudih jetrna insuficienca.
Antiepileptična zdravila Gabapentin Prilagajanje odmerka za ledvično okvaro

Nadaljnje opombe

  • V izjemnih primerih poskus terapije z dantrolena(tolperizon) Ali benzodiazepini je lahko koristno. Tolperizon je odobren samo za zdravljenje spastičnost po kap pri odraslih. Zunaj te odobrene indikacije na primer obstaja tveganje za preobčutljivostne reakcije (do vključno anafilaktični šok) brez dokazane koristi.
  • Trenutno so predmet raziskav nabiksimoli (kanabinoid) kot oromukozni pršilo: obstaja odobritev zdravila za zdravljenje zmerne do hude spastičnosti pri odraslih z MS
  • Delta-9-tetrahidrokanabinol (THC) je na voljo za zdravljenje bolnikov z MS spastičnost ki jih ni mogoče nadzorovati z drugimi sredstvi.
  • Invazivne metode: Botulin toksin A, intratekalno baklofen.

Sredstva (glavna indikacija) pri simptomatskem zdravljenju - ataksija

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Antiepileptična zdravila Topiramat Pozitivno v majhnih študijah

Aktivne sestavine (glavna indikacija) pri simptomatskem zdravljenju - utrujenost

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Antiparkinsonsko zdravilo Amantadin Za to indikacijo ni mogoče povrniti
Psihostimulansi Modafiril Preskušanje terapije v posameznih primerih

Aktivne snovi (glavna indikacija) v terapiji - optični nevritis

Skupine učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Antiepileptična zdravila Fenitoin Prilagajanje odmerka pri ledvični / jetrni insuficienci.

Aktivne sestavine (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - kognitivne motnje

  • Trenutno ni nobenih aktivnih učinkovin, ki bi jih lahko priporočili
  • Učinek L-amfetamina še ni potrjen

Sredstva (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - motnje sečnega mehurja

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Spazmolitiki Tolterodin Za hiperrefleksijo detrusorja Prilagajanje odmerka za jetrno / hudo ledvično insuficienco.
Trospijev klorid Prilagoditev odmerka pri ledvični insuficienciKI pri hudi ledvični insuficienci.
Parazimpatolitiki Oksibutinin Po potrebi prilagodite odmerek za jetrno / ledvično insuficienco.

Aktivne sestavine (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - spolna disfunkcija

Skupina učinkovin Aktivne sestavine Posebnosti
Inhibitorji fosfodiesteraze-5 sildenafil Prilagajanje odmerka pri ledvični / jetrni insuficienciKI miokardni infarkt, apopleksija, nestabilno angina, zastojni srce odpoved Brez kombinacije z nitrati.
Tadalafil Prilagajanje odmerka pri ledvični / jetrni insuficienciKI miokardni infarkt, apopleksija, nestabilno angina, zastojni srce odpoved Brez kombinacije z nitrati.
Vardenafil Prilagajanje odmerka pri jetrni / hudi ledvični insuficienci miokardni infarkt kiki, apopleksija, nestabilno angina,srce odpoved, huda jetrna insuficienca Brez kombinacije z nitrati.

Sredstva (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - nevromyelitis optica (NMO) / akutni encefalomielitis

Aktivne sestavine Posebnosti
Metilprednizolon Wdh s 5 x 2 g
Azatioprin Kombinacija z glukokortikoidi (1 mg / kg / dan)
Rituksimab Prej 1 g acetaminophena, 100 mg prednizolona, ​​4 mg dimetindenmaleata Uporaba brez oznake Dobra učinkovitost in prenašanje tudi v daljšem časovnem obdobju
Mofetilmikofenolat V primeru preobčutljivosti za azatioprin Uporaba brez oznake.

S. u. Rdeče črke

Mitoksantron V primeru neodzivnosti na predhodno zdravljenje
ciklofosfamid V primeru neodzivnosti na predhodno zdravljenje
Imunoglobulini Še posebej pri otrocih

Skupina za soglasje navaja naslednje strokovno mnenje.

Sredstva (glavna indikacija) pri simptomatski terapiji - nevromyelitis optica / akutni encefalomielitis

Aktivne sestavine Posebnosti
Metilprednizolon Wdh s 5 x 2 g
Azatioprin Kombinacija z glukokortikoidi (1 mg / kg / dan)
Rituksimab Prej 1 g acetaminophena, 100 mg prednizolona, 4 mg dimetindenmaleata Uporaba brez oznake.
Mofetilmikofenolat V primeru preobčutljivosti za azatioprin Uporaba brez oznake.
Mitoksantron V primeru neodzivnosti na predhodno zdravljenje
ciklofosfamid V primeru neodzivnosti na predhodno zdravljenje
Imunoglobulini Še posebej pri otrocih

Skupina za soglasje navaja naslednje strokovno mnenje:

  • Rdeče črke na mofetilmikofenolat:
    • AkdÄ Mail Safety Mail, 39-2014: mikofenolat mofetil lahko povzroči hipogamaglobulinemijo in bronhiektazije (sopomenka: bronhiektazije) v kombinaciji z drugimi imunosupresivi.
    • AkdÄ Drug Safety Mail, 33-2015: resno tveganje za teratogenost - pomemben nov nasvet o preprečevanju nosečnosti za ženske in moške.

Agenti, na novo odobreni v državah članicah v Nemčiji

  • Podkožno protitelo proti CD25 daclizumab (DAC) je odobreno za zdravljenje recidivno-remitentne MS pri odraslih bolnikih z
    • Visoko aktivna bolezen kljub zdravljenju s celotnim in ustreznim ciklusom vsaj ene terapije, ki spreminja bolezen oz
    • Hitro progresivna, huda recidivno-remitentna MS, pri kateri druge terapije za spreminjanje bolezni niso primerne
  • daklizumab: 54% zmanjšanje stopnje ponovitve v primerjavi placebo in 45% v primerjavi interferon beta-1a.
  • Kontraindikacije: že obstoječa bolezen jeter ali disfunkcija jeter.
  • Dodatne opombe:
    • V primeru sočasne avtoimunske bolezni začetek zdravljenja ni priporočljiv
    • Pri sočasni uporabi drugih hepatotoksičnih zdravil je potrebna previdnost
    • Med zdravljenjem do vključno 4 mesece po zadnjem odmerku daclizumaba je treba spremljati koncentracijo serumskega transamina in bilirubina tako pogosto, kot je klinično indicirano, vendar vsaj enkrat mesečno
    • Če ustrezen odziv na zdravljenje ni bil dosežen, razmislite o prekinitvi zdravljenja.
  • Odmerjanje: subkutano vsake štiri tedne v odmerku 150 mg. Neželeni učinki: Povišanje transaminaz, kumulativna kardiotoksičnost, (promejelocitna) levkemija Opomba:
    • Poročilo o primeru: akutna odpoved jeter po štirih injekcije of daklizumab.
    • Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti koncentracijo serumskih transaminaz in bilirubina
    • Lahko povzroči ekzantem daleč od mesta injiciranja, kar je lahko zdravljivo
  • Dokazano je, da kladribin (antineoplastično in imunomodulatorno zdravilo) doseže klinične učinke, ki trajajo do štiri leta, če jih dajemo peroralno največ 20 dni v dvoletnem obdobju zdravljenja.
  • Indikacija: recidivno-remitentna multipla skleroza (MS) pri bolnikih z visoko aktivnostjo bolezni * * Bolniki z 1 ponovitvijo v preteklem letu in ≥ 1 lezijo T1-Gd + ali ≥ 9 lezijami T2, zdravljeni z drugimi izhodiščnimi terapevtiki; ALI bolniki z ≥ 2 ali več recidivi v preteklem letu, ne glede na osnovno zdravljenje
  • Najpomembnejši klinični neželeni dogodki: limfopenija in herpes zoster
  • Krvna slika: znižane vrednosti nevtrofilcev, eritrocitov, hematokrit, hemoglobinain trombocitiv primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi, vendar ti parametri običajno ostanejo v mejah normale.
  • Opozorilo: tveganje za progresivno multifokalno levkoencefalopatijo (PML).
  • Zdravilo okrelizumab je bil preizkušen v treh preskusih faze III (OPERA I in II ter ORATORIO) in je leta 2018 prejel odobritev EU.
  • Način delovanja Okrelizumab: monoklonsko protitelo usmerjeno proti limfocitom B (anti-CD20).
  • Indikacija: aktivna recidivno-remitentna multipla skleroza in zgodnja primarna progresivna multipla skleroza (PPMS).
  • Siponimod: način delovanja: sfingozin-1-fosfat modulator receptorjev; preprečuje limfociti od odhoda limfna vozlišča in nato med drugim vstop v CNS).
  • Indikacija: odrasli s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (SPMS) in aktivno boleznijo (dokazano s ponovitvami ali vnetno aktivnostjo na slikanju (lezije T1, ki povečujejo kontrast, ali aktivne, nove ali povečane lezije T2)).

Sredstva, ki niso odobrena v državah članicah v Nemčiji

Skupina učinkovin Aktivne sestavine učinki Navedba najverjetneje kot / kdaj
Protitelesa Rituksimab protitelo proti CD20 Eskalacijska terapija v profilaksi ponovitve za recidivno-remitentno MS.
Ofatumumab Se posebej veže na protein CD20 na limfocitih B
Siponimod S1P selektivni modulator Prvo sredstvo za počasno napredovanje sekundarne progresivne multiple skleroze (MS) v študiji faze III.