Iskanje "tarče"
Še preden začnejo testirati nove snovi, raziskovalci razmislijo, kakšne lastnosti ima iskana snov oziroma kakšno reakcijo naj sproži v telesu. To je lahko na primer znižanje krvnega tlaka, blokiranje določene snovi ali sproščanje hormona.
Raziskovalci iščejo primerno »tarčo«, tj. napadalno točko v procesu bolezni, kjer bi lahko aplicirali učinkovino in tako pozitivno vplivali na potek bolezni. V večini primerov je tarča encim ali receptor (priključno mesto na celicah za hormone ali druge snovi, ki prenašajo sporočila). Včasih bolniku manjka tudi kakšna snov. V tem primeru hitro postane jasno, da je iskano zdravilo namenjeno nadomestitvi tega pomanjkanja. Dobro znan primer je insulin pri sladkorni bolezni.
Poiščite učinkovino
Testne snovi so običajno proizvedene kemično – torej sintetično. Že nekaj časa pa pridobivajo na pomenu tudi gensko spremenjene snovi. Pridobivajo jih z gensko spremenjenimi celicami (kot so nekatere bakterije) in so osnova biofarmacevtikov (bioloških zdravil).
optimizacija
V večini primerov je treba najdene »zadete« še optimizirati. Včasih je na primer mogoče povečati učinkovitost snovi z rahlo spremembo njene strukture. Pri teh poskusih znanstveniki pogosto delajo z računalniškimi simulacijami, ki jih je mogoče uporabiti za vnaprejšnjo oceno učinka kemične spremembe na snov. Če je napoved dobra, se snov prilagodi v realnem življenju, torej v laboratoriju. Njegov učinek na tarčo se nato ponovno preuči.
Na ta način raziskovalci postopoma izboljšujejo novo učinkovino, kar običajno traja več let. V najboljšem primeru sčasoma dosežejo točko, ko je snov pripravljena za naslednji korak: registrira se za patent in nato podvržena predkliničnim študijam kot tako imenovani kandidat za zdravilo.
Predklinične študije
- Kako se absorbira?
- Kako se porazdeli v telesu?
- Kakšne reakcije sproži?
- Ali se presnavlja ali razgrajuje?
- Ali se izloča?
Drugič, znanstveniki natančno raziščejo, kakšen učinek ima snov na tarčo, kako dolgo traja in kakšen odmerek je potreben.
Predklinične študije pa predvsem služijo odgovorom na vprašanja o toksičnosti kandidata za zdravilo. Je snov strupena? Ali lahko povzroči raka? Je sposoben spremeniti gene? Ali lahko poškoduje zarodek ali plod?
Številni kandidati za zdravila ne opravijo testov toksičnosti. V naslednjo razvojno fazo s študijami na ljudeh (klinična preskušanja) smejo vstopiti le tiste snovi, ki prestanejo vse teste varnosti.
Če je le mogoče, se predklinični testi izvajajo v epruvetah, na primer na celičnih kulturah, celičnih delcih ali izoliranih človeških organih. Nekatera vprašanja pa je mogoče razjasniti le s testi na celem živem organizmu – za to pa so potrebni poskusi na živalih.
Klinične študije
V kliničnih preskušanjih je kandidat za zdravilo prvič testiran na ljudeh. Ločimo med tremi fazami študija, ki se med seboj nadgrajujejo:
- Faza I: Kandidat za zdravilo se testira na manjšem številu zdravih prostovoljcev (preskušanci).
- Faza III: Testiranje se zdaj izvaja na velikem številu bolnikov.
Vsako fazo študije morajo vnaprej odobriti pristojni organi: po eni strani to vključuje odgovorni nacionalni organ – Zvezni inštitut za zdravila in medicinske pripomočke (BfArM) ali Inštitut Paul Ehrlich (PEI), odvisno od zdravila. kandidat. Drugič, vsako klinično preskušanje zahteva odobritev etičnega odbora (sestavljenega iz zdravnikov, pravnikov, teologov in laikov). Ta postopek je namenjen zagotavljanju najboljše možne zaščite predvsem udeležencem preskušanja.
Farmacevtski proizvajalec, ki je razvil kandidatno zdravilo, lahko sam izvaja klinična preskušanja. Lahko pa za to naroči »Klinično raziskovalno organizacijo« (CRO). To je podjetje, ki je specializirano za izvajanje kliničnih preskušanj.
Študije I. faze
Testne osebe v fazi I je običajno 60 do 80 zdravih odraslih, ki so prostovoljno sodelovali. Potem ko so udeleženci študije v celoti obveščeni in so dali svoje soglasje, jim najprej dajo le majhno količino zdravilne učinkovine.
Tableta, brizga ali mazilo?
Ko je faza I uspešno zaključena, pridejo v poštev tako imenovani galeniki: znanstveniki zdaj delajo na optimalni "embalaži" za učinkovino – naj jo dajemo v obliki tablete, kapsule, supozitorija, brizge ali infuzije v žila?
Odgovor na to vprašanje je zelo pomemben: oblika jemanja pomembno vpliva na to, kako zanesljivo, kako hitro in kako dolgo lahko učinkovina opravlja svojo nalogo v telesu. Vpliva tudi na vrsto in moč možnih stranskih učinkov. Na primer, nekatere učinkovine veliko bolje prenašamo v obliki injekcije, kot če pridejo v telo v obliki tablet preko prebavil.
Galeničarji preverijo tudi, ali in katere pomožne snovi je treba dodati novemu pripravku. Na primer, to je lahko nekaj, kar izboljša okus zdravila ali služi kot nosilec ali konzervans.
Več o iskanju prave »embalaže« za novo učinkovino in ustreznih pomožnih snovi si lahko preberete v članku Galenika – proizvodnja zdravil.
Študije faze II in faze III
Po zdravih prostovoljcih v fazi I so na vrsti bolniki, da testirajo kandidata za zdravilo od faze II dalje:
- Faza III: Tukaj se testira enako kot v fazi II, le da na precej več bolnikih (nekaj tisoč). Poleg tega je pozornost namenjena možnim interakcijam z drugimi zdravili.
V obeh fazah se različna zdravljenja primerjajo med seboj: samo nekateri bolniki prejmejo novo zdravilo, ostali prejmejo bodisi običajno ali običajno standardno zdravilo bodisi placebo – zdravilo, ki je na videz popolnoma podobno novemu zdravilu, vendar ne vsebuje zdravilne učinkovine. (placebo). Praviloma niti bolnik niti lečeči zdravnik ne vesta, kdo kaj prejema. Takšne »dvojno slepe študije« naj bi preprečile, da bi upi, strahovi ali skeptični odnosi zdravnikov in bolnikov vplivali na izid zdravljenja.
Podelitev odobritve
Tudi če je novo zdravilo prestalo vse predpisane študije in teste, ga ni mogoče kar tako prodajati. Za to mora farmacevtsko podjetje najprej zaprositi za dovoljenje za promet pri pristojnem organu (glejte spodaj: Možnosti odobritve). Ta organ natančno preuči vse rezultate študije in nato v najboljšem primeru izda proizvajalcu dovoljenje za lansiranje novega zdravila na trg.
Faza IV
Po potrebi regulativni organ od proizvajalca zahteva, da v navodilih za uporabo opozori na te na novo odkrite stranske učinke. Vendar pa lahko naloži tudi omejitve uporabe: če so na primer odkriti redki, a resni stranski učinki v predelu ledvic, lahko organ odredi, da se zdravilo ne sme več uporabljati pri ljudeh z obstoječo boleznijo ledvic.
V skrajnih primerih lahko oblasti tudi popolnoma prekličejo odobritev zdravila, če so bila sčasoma ugotovljena nesprejemljiva tveganja. Včasih pa se zgodi, da proizvajalec tak pripravek prostovoljno umakne s trga.
Zdravniki v protokole zapišejo tudi, kako se novo zdravilo izkazuje v vsakodnevni uporabi pri njihovih bolnikih. Proizvajalec uporablja rezultate takšnih opazovalnih študij, na primer za izboljšanje doziranja ali dozirne oblike pripravka.
Včasih se tudi v vsakdanji praksi izkaže, da učinkovina pomaga tudi proti drugim boleznim. Proizvajalec nato običajno izvede nadaljnje raziskave v tej smeri – z novimi študijami faze II in III. Če bo uspešen, lahko proizvajalec zaprosi tudi za odobritev te nove indikacije.
Možnosti odobritve
Načeloma lahko farmacevtsko podjetje zaprosi za pridobitev dovoljenja za promet z novim zdravilom za celotno EU ali samo za eno državo članico:
Vloge za pridobitev dovoljenja za promet se oddajo neposredno Evropski agenciji za zdravila (EMA). V kasnejši pregled so vključeni tudi regulatorni organi držav članic EU. Če je vloga odobrena, se izdelek lahko prodaja povsod v EU. Ta postopek odobritve traja v povprečju leto in pol in je obvezen za nekatera zdravila (npr. za biotehnološko izdelane pripravke in zdravila proti raku z novimi učinkovinami).
Nacionalni postopek avtorizacije
Vloga za avtorizacijo se predloži nacionalnim organom in torej samo v zadevni državi. V Nemčiji sta za to odgovorna Zvezni inštitut za zdravila in medicinske pripomočke (BfArM) in Inštitut Paula Ehrlicha (PEI). BfArM je odgovoren za večino zdravil za humano uporabo, PEI za serume, cepiva, testne alergene, testne serume in testne antigene, kri in krvne produkte, tkiva in zdravila za gensko in celično terapijo.
Dovoljenje za zdravila v več državah EU
Poleg tega obstajata še dve možnosti, če želi farmacevtsko podjetje pridobiti dovoljenje za promet v več državah EU:
- Postopek medsebojnega priznavanja: Če v državi Evropskega gospodarskega prostora že obstaja nacionalno dovoljenje za promet z zdravilom, ga lahko priznajo druge države članice v okviru »postopka medsebojnega priznavanja« (MRP).
Vloga za pridobitev dovoljenja za promet z novim zdravilom je za farmacevtska podjetja zelo draga. Obravnava vloge za pridobitev dovoljenja za promet s popolnoma novo učinkovino pri EMA v najpreprostejšem primeru stane okoli 260,000 evrov.
Standardna avtorizacija
Nekatera zdravila se dajo v promet s standardnim dovoljenjem za promet: Ne gre za novorazvite pripravke, temveč za tista, katerih proizvodnja temelji na določenih monografijah, ki jih je določil zakonodajalec. Poleg tega ta zdravila ne smejo predstavljati tveganja za ljudi ali živali. V monografiji (npr. za paracetamolne supozitorije 250 mg) sta sestava in odmerjanje obravnavanega pripravka natančno določena – prav tako področje uporabe.
Farmacevti lahko na primer tudi pripravijo in nato prodajajo fiziološko raztopino po navodilih v ustrezni farmakopejski monografiji. Vendar pa morajo uporabo takšnega standardnega pooblastila prijaviti regulatornemu organu in pristojnemu državnemu organu.
Druge poti za registracijo zdravil
Poleg običajnega postopka pridobitve dovoljenja EU ponuja tudi možnosti, da je novo zdravilo na voljo prej kot običajno. To niso le hitra dovoljenja. Namesto tega obstajajo različni načini za zagotavljanje, da lahko bolniki uživajo zdravilne učinkovine tudi brez odobritve tradicionalnih zdravil. Strokovnjaki govorijo o tako imenovanih adaptivnih poteh:
Programi za težave (sočutna uporaba)
Tukaj zelo specifični bolniki prejemajo zdravila, ki so dejansko še v kliničnih preskušanjih. Predpogoj je, da ni druge možnosti zdravljenja in bolnik ne more sodelovati v ustrezni študiji tega zdravila. Za te izjeme je treba zaprositi ločeno za vsakega posameznega bolnika.
Pogojna odobritev (pogojna odobritev)
- Pogojno dovoljenje za promet z zdravilom je časovno omejeno.
- Proizvajalec mora predložiti manjkajoča dokazila, potrebna za redno dovoljenje za promet
Pogojna odobritev se uporablja na primer v pandemiji, da se hitro zagotovi ustrezno zdravilo proti nalezljivi bolezni.
Odobritev zdravila v izjemnih okoliščinah (odobritev v izjemnih okoliščinah)
Ta poseben postopek se uporablja na primer za redke bolezni. Ker je pacientov zelo malo, farmacevtska družba ne more predložiti količine podatkov, ki je sicer potrebna za testiranje. Pri tej vrsti odobritve zdravila pa mora proizvajalec praviloma vsako leto preveriti, ali so na voljo novi podatki in ugotovitve.
Pospešena odobritev zdravil (pospešena ocena)
Tukaj dokumente o odobritvi hitreje pregleda in oceni pristojni odbor EMA – v 150 dneh namesto v običajnih 210. Ta pot je mogoča, če obstaja obetavna učinkovina za bolezen, ki še ni bila ustrezno zdravljena.
Prednostna zdravila (PRIME)
Tekoči pregled
V primeru nujno potrebnih zdravil in cepiv lahko EMA – kot že rečeno – odobri učinkovine »pogojno« ali sodeluje s proizvajalci v zgodnji fazi pred končno odobritvijo. V pomembnih primerih se pred temi odobritvami začne tako imenovani rolling review postopek. Strokovnjaki ocenijo obstoječe podatke, preden lahko proizvajalec predloži vse druge ustrezne dokumente v odobritev. Poleg tega nenehno pregledujejo vse nove rezultate, ki izhajajo iz nadaljnjih študij.
EMA je na primer uporabila postopek tekočega pregleda za pogojno odobritev virusnega zdravila Remdesivir med pandemijo koronavirusa. Kot del postopka odobritve cepiv proti koronavirusu so strokovnjaki pregledali tudi rezultate, ki so že bili na voljo in nato pridobljeni med tekočimi preskušanji faze III.
Zdravila za otroke
Nova zdravila običajno opravijo več študij, preden jih dovolijo na trg. Vendar je bila ena skupina bolnikov dolgo časa deležna manj pozornosti v raziskavah: otroci in mladostniki. Za zdravljenje mladoletnikov je bil odmerek zdravila, testiranega na odraslih, pogosto preprosto zmanjšan.
Odobritveni testi na mladoletnikih so smiselni, saj se telesa otrok in mladostnikov na drogo pogosto odzovejo drugače kot telesa odraslih. Učinkovitost in prenašanje sta torej lahko različni. Mladoletnikom je zato običajno treba odmerek prilagoditi. V mnogih primerih je tudi pri zdravilih za otroke potrebna drugačna oblika – na primer kapljice ali prašek namesto velikih tablet, ki jih prejemajo odrasli bolniki.
Zeliščna zdravila
Pri razvoju novih zdravil rastlinskega izvora (fitoterapevtikov) je dokazovanje učinkovitosti, kot se zahteva v obliki kliničnih študij, težko:
Medtem ko kemična zdravila običajno ne vsebujejo več kot eno ali dve čisti snovi, vsaka rastlina proizvaja mešanico učinkovin. V večini primerov se ta mešanica razlikuje tudi v različnih delih rastline. Na primer, kopriva lahko deluje na ledvice, korenina koprive pa na hormonsko presnovo prostate. Poleg tega se te mešanice učinkovin zelo razlikujejo glede na izvor in pripravo rastline, kar vpliva tudi na njihovo učinkovitost.
Ker monografije Komisije E niso bile posodobljene od leta 1994, se namesto njih zdaj uporabljajo monografije Odbora za zdravila rastlinskega izvora (HMPC). To je odbor Evropske agencije za zdravila, pristojen za zdravila rastlinskega izvora. Odgovoren je za znanstveno vrednotenje takšnih zdravil.
Tradicionalna zdravila rastlinskega izvora je treba razlikovati od sodobnih zdravil rastlinskega izvora: tukaj je namesto dovoljenja potrebna registracija. Več o tem v naslednjem razdelku.
Registracija namesto avtorizacije
Kot »posebne terapevtske indikacije« so tradicionalna zdravila rastlinskega izvora, tako kot homeopatski pripravki, izvzeta iz obveznosti pridobitve dovoljenja za promet. Namesto tega zahtevajo registracijo:
Tako kot pri dovoljenju za »običajna« zdravila je treba tudi za homeopatsko ali tradicionalno zdravilo rastlinskega izvora predložiti dokazila o varnosti in ustrezni farmacevtski kakovosti.
Po drugi strani pa klinične študije za dokazovanje učinkovitosti, ki jih zahteva odobritev tradicionalnih zdravil, niso potrebne za prodajo homeopatskih ali tradicionalnih zdravil rastlinskega izvora.
V nasprotju s tradicionalnimi zdravili, ki se uporabljajo v konvencionalni medicini, alternativna zdravila običajno nimajo obsežnih znanstvenih dokazov o učinkovitosti, zlasti ker ni potreben zapleten postopek odobritve zdravila.