Epitelijsko-mezenhimski prehod ali EMT se nanaša na preoblikovanje epitelijskih celic v mezenhimske celice. Ta preobrazba ima velik pomen pri razvoju zarodka. Vendar ima ta proces tudi ključno vlogo pri razvoju metastaze pri karcinomih.
Kaj je epitelijsko-mezenhimski prehod?
Epitelijsko-mezenhimski prehod je pretvorba že diferenciranih epitelijskih celic v nediferencirane mezenhimske matične celice. Ta postopek je še posebej pomemben med embrionalnim razvojem. Med to preobrazbo se epitelijske celice osvobodijo svoje navezanosti in lahko migrirajo v telesu. Pri tem gredo skozi kletno membrano. Bazalna membrana ločuje epitelij, glijske celice in endotel Iz vezivnega tkivapodoben medceličnemu prostoru. Kot nediferencirane multipotentne matične celice tako preseljene celice dosežejo vsa področja organizma v razvoju in jih je mogoče ponovno diferencirati v kateri koli tip celic. Epitelijske celice tvorijo tako imenovane epitelija, ki je skupno ime za žlezno in pokrito tkivo. Mezenhim vključuje želatinasto in embrionalno vezivno tkivo, iz katerega kosti, hrustanec, gladka mišica, srčna mišica, ledvice, skorja nadledvične žleze, hematopoetski sistem s kri in limfne plovila, in razvijejo se mrežasta, tesna in ohlapna vezna tkiva.
Funkcija in naloga
Prehod epitelij-mezenhim je pomemben proces med embriogenezo. V tem obdobju poteka povečana rast, pri kateri sodelujejo vse telesne celice. V te procese rasti sodelujejo tudi že diferencirane epitelijske celice. Za to pa jih je treba pretvoriti nazaj v multipotentne izvorne celice. Najbolj intenzivna rast se zgodi v prvih osmih tednih nosečnost. Dejanski postopek embriogeneze se začne približno šesti dan nosečnost po tako imenovani zarodni fazi (razvoj celic) in traja do konca osmega tedna nosečnosti. V tej fazi dobi epitelijsko-mezenhimalni prehod velik pomen, saj so vsi organi ustvarjeni zdaj. Številne epitelijske celice tukaj spet izgubijo diferenciacijo in navezanost. Migrirajo skozi kletno membrano in se porazdelijo po telesu. Tam se spet obnašajo kot običajne multipotentne izvorne celice in se ponovno diferencirajo v različne tipe celic. Seveda se lahko tudi diferencirajo nazaj v epitelijske celice. Za to je treba najprej zmanjšati stik s celicami in spremeniti polarnost epitelijskih celic. Celični stik razumemo kot kohezijo celic s tako imenovano adhezijo molekule. Ena pomembnih adhezijskih molekul je E-kadherin. E-kadherin je transmembranski glikoprotein, ki je odvisen od njega kalcij ioni. Povezuje epitelijske celice in zagotavlja polarnost celic ter prenos signala. Med embriogenezo se aktivnost E-kadherina zmanjša. To vodi do rahljanja celične zveze. Hkrati izgine tudi polarnost celic. Epitelijske celice imajo tako imenovano apikalno (zunanjo) stran in bazalno stran, usmerjeno v podložno tkivo. Zunanja stran se nahaja na površini koža in sluznice, medtem ko je bazalna stran povezana z vezivnega tkiva ki se nahaja pod bazalno ploščo. Obe strani imata različne funkcionalne in strukturne razlike, ki zagotavljajo morfologijo organov. Vendar embriogeneza zahteva hitre spremembe in prožnost celic, da se hitro prilagodijo rastnim procesom. Po koncu embriogeneze epitelijsko-mezenhimski prehod izgubi pomen za organizem.
Bolezni in motnje
Epitelijsko-mezenhimski prehod (EMT) koristi organizmu le v zelo kratkem obdobju embriogeneze. Po fazi burne rasti se celice diferencirajo. Potreba po velikem številu multipotentnih izvornih celic potem ne obstaja več. Zato je ta postopek inaktiviran. Če kljub temu pride do aktivacije epitelijsko-mezenhimskega prehoda po koncu embriogeneze, se to običajno zgodi v povezavi z malignim tumorske bolezni. Tako je EMT odgovoren za razvoj metastaze v okviru rak. Postopek je podoben embriogenezi. Na splošno gre za večplastni postopek, ki temelji na genetskih regulativnih mehanizmih, ki še niso popolnoma razumljeni. Na primer, mnogi odgovorni geni so aktivni le med embrionalnim razvojem. Nato jih utišajo. Eden od možnih vzrokov za ponovno aktivacijo teh genov bi lahko bila regulacija transkripcijskega faktorja Sox4. Ustrezni rezultati raziskav so bili predstavljeni na Univerzi v Baslu. Sox4 nato aktivira številne druge gene, ki sodelujejo v epitelijsko-mezenhimskem prehodu. Neaktivnost ustreznih genov naj bi bila posledica njihove neberljivosti, ker so bili vpeti v nekatere beljakovin (histoni). Vendar pa je Sox4 gen zagotavlja tvorbo encima, imenovanega Ezh2. To je metiltransferaza, ki povzroči metilacijo ustreznih histonov. V tem procesu postanejo drugi vpleteni geni spet berljivi in tako aktivirajo epitelijsko-mezenhimski prehod. Sprememba genskega materiala se zgodi znotraj rakavega tumorja in s tem povzroči vzrok za popolno nediferenciacijo rak celic. Brez epitelijsko-mezenhimskega prehoda rak bi samo rastejo na mestu izvora in se ne širi. Zaradi metastaz pa je tumor še posebej maligni in agresiven. Zato poteka delo za razvoj droge ki zavirajo tvorbo metiltransferaze Ezh2. Primerno droge so že bili razviti, čeprav se še preizkušajo. Po eni strani bi zaviranje tvorbe metastaz ublažilo agresivnost rasti raka, po drugi strani pa bi odprlo možnost kurativnega zdravljenja prej brezupnih primerov.
