Plazmocitom: terapija z zdravili

Terapevtski cilj

Doseganje remisije (odprava simptomov bolezni).

Priporočila za terapijo

Merila SLiM-CRAB za multipli mielom terapija.

Zahteva po terapiji se formalno pojavi, ko je izpolnjeno katero od naslednjih meril SLiM-CRAB:

Biomarkerji, ki določajo mielom (merila SLiM).
  • Klonska infiltracija plazemskih celic v kostnem mozgu ≥ 60% (angleško "šestdeset odstotkov")
  • Razmerje prostih lahkih verig (vključene / neodvzete lahke verige) ≥ 100 (angl. "Lahka veriga").
  • Na MRI ≥ 2 žariščni leziji (s premerom najmanj 5 mm).
Poškodbe organov (merila CRAB).
  • C: Hiperkalciemija: serum kalcij > 0.25 mmol / l (> 1 mg / dl) nad zgornjo normo ali> 2.75 mmol / l (> 11 mg / dl)
  • R: okvara ledvične funkcije (ledvična insuficienca): očistek kreatinina <40 ml / min ali kreatinin v serumu> 2 mg / dl (> 177 μmol / l).
  • A: Anemija: hemoglobina > 2 g / dl pod spodnjo normo ali <10 g / dl.
  • B: Kostne lezije: vsaj 1 osteoliza (raztapljanje kostnega tkiva) na CT, PET-CT ali skeletu x-ray.

Legenda: CT = računalniška tomografija; PET-CT = pozitronska emisijska tomografija/računalniška tomografija.

Terapija temelji na fazi:

  • Faza I - »počakaj in glej« (redni pregledi):
    • Tlijoči mielom (»tlijoči mielom«): običajno ni terapije (»pazi in počakaj«)
      • Terapijavendar v konstelacijah z visokim tveganjem (npr. monoklonski protein ≥ 30 g / L), žarišča mieloma v kostni mozeg (MRI), količnik za preizkus proste lahke verige zunaj normalnega območja (0.3 - 1.6))
  • Simptomatski multipli mielom (MM; glejte spodaj “SLiM-CRAB merila za multipli mielom, ki zahtevajo terapija").
    • II. Stopnja - radioterapija (radioterapijo, radiatio), ker je plazmocitom zelo radioobčutljiv. Vendar radioterapijo se lahko uporablja samo za zdravljenje posameznih žarišč tumorja (glejte spodaj Radioterapija).
    • II / III. Stopnja - običajno kombinirana kemoterapija (glej spodaj) in radioterapijo.
  • Posamezniki, mlajši od 70 let (brez resnih sočasnih bolezni / sočasnih bolezni), bi morali prejemati visokoOdmerek terapija z avtologno presaditev matičnih celic (kri presaditev matičnih celic) po indukcijski terapiji.
  • Zamenjava imunoglobulini pri pomanjkanju protiteles.
  • Bisfosfonati (sočasno zdravljenje) za preprečevanje osteolitičnih lezij kosti (uničenje kosti zaradi resorpcije kosti); pri zobozdravstvenih posegih je med zdravljenjem z bisfosfonatom potrebna antibiotična profilaksa
  • Glejte tudi pod „Druga terapija“.

Opomba: Zgodnja antibiotična profilaksa z levofloksacin (fluorokinolon) pri na novo diagnosticiranih bolnikih z mielomom zmanjša tveganje za okužbo za 34%. Nadaljnje opombe

  • Zdi se, da imajo starejši bolniki (> 75 LY) z multiplim mielomom omejeno korist od običajne trojne kombinacije! PRVO preskušanje (Front-Line Investigation of REVLIMID /Deksametazon v primerjavi s standardnim talidomidom) za prvo linijo zdravljenja je pokazala premoč kombinacije lenalidomid in nizkoOdmerek deksametazon nad standardno kombinacijo melfalan/prednizon/ talidomid (MPT) v smislu preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) in celotnega preživetja (OS) pri starejših bolnikih. V lenalidomid-deksametazon skupini, je bila stopnja OS v štirih letih 52% v primerjavi z 39% pri MPT (HR 0.72). Opomba: Strupenost kombinacije dveh zdravil je nižja kot pri kombinaciji treh zdravil. Neprekinjeno zdravljenje je bistveno izboljšalo preživetje brez napredovanja bolezni do prvega ponovitve bolezni (PFS-1), do ponovitve bolezni (PFS-2) in celotnega preživetja ( OS) v združeni analizi. Zaradi podaljšanja PFS-2 skrajšana druga remisija verjetno ne bo izničila koristi v prvi fazi remisije.
  • Selinexor (zaviralec XPO1; "Selektivni zaviralec jedrskega izvoza", SINE; to preprečuje tumorskim celicam, da ustvarijo supresor tumorja beljakovin iz jedra) v kombinaciji z deksametazonom dosegli remisije pri četrtini bolnikov z multiplim mielomom v preskušanju faze 2 pri bolnikih, ki so bili »brez terapije«; 26% bolnikov je imelo zaznavno zmanjšanje beljakovin mieloma v plazmi za vsaj 50% (vključno z 2 bolnikoma s strogo popolno remisijo).
  • Lenalidomid je bil odobren kot monoterapija za vzdrževalno zdravljenje odraslih z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom, ki so prejeli avtolog presaditev matičnih celic (ASCT) (Evropska komisija, 2017). Druge indikacije vključujejo (glejte tudi spodaj *):
    • Za zdravljenje odraslih z nezdravljenim multiplim mielomom, ki jih ni mogoče presaditi.
    • V kombinaciji z deksametazonom za zdravljenje multiplega mieloma pri odraslih, ki so prejeli vsaj eno predhodno terapijo
  • CAR-T celična terapija *: rezultat študije I. faze: remisija je bila dosežena pri 28 od prvih 33 bolnikov (85%); popolna je bila pri 15 bolnikih (45%) .Plazmacitoma ne pričakujejo ozdravitve; 6 od 15 bolnikov s popolno remisijo se je od takrat ponovilo (ponovitev bolezni); remisije so v povprečju trajale 11.8 meseca.
  • Rdeče pismo o talidomidu: AkdÄ Varnostna pošta za zdravila | 32-2015: začetnica Odmerek talidomida v kombinaciji z melfalan zmanjšati pri bolnikih, starejših od 75 let.
  • Rdeče pismo naprej pomalidomid: AkdÄ Varnostna pošta za zdravila | 17-2016: V redkih primerih (manj kot 1/1,000), hepatitis Reaktivacija B se pojavi pri bolnikih, ki so prejemali pomalidomid v kombinaciji z deksametazonom in so bili predhodno okuženi z hepatitis B virus (HBV).
  • Rdeče pismo o lenalidomidu: AkdÄ Varnostna pošta za zdravila | 39-2016: nova pomembna opomba o ponovnem aktiviranju virusnih okužb.
  • Odrasli s predhodno nezdravljenim multiplim mielomom, ki niso upravičeni do njega presaditev prejemati lenalidomid v kombinaciji z bortezomib in deksametazon.

* T-celična terapija CAR ("T-celice himernih antigenskih receptorjev"): Pacientove lastne T-celice so gensko spremenjene zunaj telesa (ex vivo) s himernimi antigenskimi receptorji ("CAR"), da posebej ciljajo na rak. Te celice se nato ponovno vlijejo v telo. Nato se vežejo na ustrezne tumorske značilnosti (v tem primeru: "antigen zorenja B-celic" (BCMA)) na limfom celic, kar vodi do trajnega imunskega odziva s sproščanjem kemokinov, citokinov in litikov molekule. Neželeni učinki: sproščanje prej omenjenih endogenih sel (citokinska nevihta) lahko povzroči močno povišana telesna temperatura in življenjsko nevarne poškodbe organov; drugi možni neželeni učinki so sindrom lize tumorja (TLS; življenjsko nevarna presnovna iztirjenje, ki se lahko pojavi, ko se nenadoma uniči veliko število tumorskih celic) in nevrotoksičnost (lastnost snovi, ki škodljivo vpliva na živčno tkivo).

Sredstva (glavna indikacija)

Citostatiki

  • Fit bolniki: terapija z melfalan (velik odmerek); čemur sledi avtologna matična celica presaditev.
  • Neprimerni bolniki: omejeno trajanje terapije VMP (bortezomib/ melfalan /prednizon) režim ali kontinuirani režim Rd (lenalidomid / deksametazon) (srednje preživetje brez napredovanja bolezni približno dve leti).
  • Opozorilo: Melphalan je strupen za izvorne celice (ne uporabljajte ga pred mobilizacijo matičnih celic).
  • Tu niso podane informacije o odmerkih, saj se med njimi pogosto zgodijo spremembe v režimu kemoterapija.

Terapijske kombinacije za prvo linijo zdravljenja multiplega mieloma.

Shema Aktivne sestavine / odmerek Trajanje cikla Število ciklov Odobritev
VCd Bortezomib (V)
Ciklofosfamid (C)
Deksametazon (d) 		3 TE: običajno 3-4 (ali do HDT). EU
VRd Bortezomib (V)
Lenalidomid (R)
Deksametazon (d) 		3 TE: običajno 3-4 (ali do HDT).
NTE: 5 največ 8 ciklov, Rd do napredovanja ali toksičnosti. 		EU, CH
RVD lahki Lenalidomid (R) bortezomib (V)
Deksametazon (d) 		5 RVd 9 ciklov, nato RV še 6 ciklov.
Vzdrževanje lenalidomida neobvezno do napredovanja ali toksičnosti 		EU
(D-) VMP daratumumab (D)
Bortezomib (V) (iz 2. cikla)
Melfalan (M)
Prednizon (P) 		6 D: tedenski cikel 1, 3-tedenski cikli 2-9, nato 4-tedensko do napredovanja ali toksičnosti VMP max. 9 ciklov EU, CH
(D-) Rd daratumumab (D)
Lenalidomid (R)
Deksametazon (d) 		4 D: tedenski cikli 1-2, dvotedenski cikli 2-3, nato 6-tedenski.
Rd do napredovanja ali toksičnosti Vse terapije do napredovanja ali toksičnosti. 		EU

Legenda

  • TE = pacienti, upravičeni do presaditev.
  • NTE = bolniki, pri katerih presaditev ni mogoča.
  • HDT = kemoterapija z velikimi odmerki

Naslednja sredstva se lahko uporabljajo za neuspešno zdravljenje (izbrani režimi):

Shema Zahteve za sprejem Komentarji
Na osnovi lenalidomida
Karfilzomib / lenalidomid / deksametazon Iz 2. vrstice
Iksazomib / lenalidomid / deksametazon Iz 2. vrstice
Elotuzumab / lenalidomid / deksametazon Iz 2. vrstice
daratumumab/ lenalidomid / deksametazon (DRd). Iz 2. vrstice daratumumab podaljšano preživetje brez napredovanja bolezni v preskušanju faze III, če je dodano melfalanu, prednizonin bortezomib (s 50.2% na 71.6%; 90.9% bolnikov je doseglo remisijo, ki je bila popolna pri 42.6%)
Na osnovi Bortezomiba
Daratumumab / bortezomib / deksametazon Iz 2. vrstice
Panobinostat / bortezomib / deksametazon Iz 3. vrstice (po predhodni terapiji z bortezomibom in lenalidomidom).
Več
Karfilzomib / deksametazon Iz 2. vrstice
Monoterapija z daratumumabom Po proteasomskem zaviralcu in imunomodulatorju predhodna terapija in napredovanje v zadnji liniji
Pomalidomid / deksametazon Iz 3. vrstice (po predhodni terapiji z bortezomibom in lenalidomidom) in napredovanje v zadnji liniji
Bendamustin / prednizon Od primarne terapije
Isatuksimab v kombinaciji z pomalidomid in deksametazon (POM-DEX). Pokazali so napredovanje bolezni po dveh terapijah, vključno z lenalidomidom in zaviralcem proteasomov (PI), in na zadnji terapiji. Terapija relapsa in odpornega multiplega mieloma (MM) pri odraslih.
Karfilzomib v kombinaciji z deksametazonom protitelo CD38 izatuksimab. Bolniki z ponovljenim ali odpornim (r / r) multiplim mielomom (MM) Študija IKEMA: daljše napredovanje bolezni, s primerljivo strupenostjo.
Konjugat protitelesa in zdravila belantamab-mafodotin, pri katerem protitelo belantamab inducira ciljni vnos citostatičnega zdravila mafodotin. Odobritev je omejena na odrasle bolnike, ki so prejeli vsaj 4 predhodne terapije. Ti so morali vključevati vsaj en zaviralec proteasoma, eno imunomodulatorno sredstvo in eno monoklonsko protitelo proti CD38 Odobritev temelji na temelji na rezultatih študije DREAMM-2.
  • Talidomid / lenalidomid * - zavira monoklonalno imunoglobulini; v kombinaciji z deksametazonom *; odobreno za primarno in ponovitveno zdravljenje.
  • Bortezomib (zaviralec proteasoma) - v kombinaciji z deksametazonom; odobreno za primarno in ponovitveno zdravljenje.
  • Karfilzomib (ireverzibilni zaviralec proteasoma) - v kombinaciji z deksametazonom; od leta 2015 je Evropska komisija odobrila karfilzomib v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom; uporablja se pri ponovitvi bolezni.
  • Elotuzumab - monoklonsko protitelo lgG1 (imunoglobulin G1), usmerjeno proti glikoproteinu SLAMF7. Ta glikoprotein se izrazi na površini mielomskih celic in naravnih celic ubijalk mehanizem delovanja of elotuzumab temelji na aktivaciji naravnih celic ubijalk (NK celic) in celični citotoksičnosti, ki jo povzročajo protitelesa (ADCC). S spodbujanjem naravnih celic morilcev, elotuzumab lahko tako vpliva na imunski odziv in lastno obrambo telesa kot imuno-onkološka snov. Študija faze III "Eloquent-2" je zaključila, da lahko elotuzumab zmanjša tveganje za nadaljnje napredovanje bolezni in smrtnost za 30 odstotkov.
  • Isatuksimab (monoklonsko protitelo; veže se na določen epitop receptorja CD38): V ICARIA-MM (študija faze III) je izatuksimab / POM-DEX povzročil statistično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni (mediana vrednosti PFS 11.53 meseca v primerjavi z 6.47 mesecev samo po POM-DEX-u).
  • Iksazomib (zaviralec proteasoma): uporablja se pri ponovitvi bolezni; v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom podaljšano preživetje brez napredovanja bolezni s 17.6 na 26.3 meseca
  • Daratumumab (monoklonsko protitelo prepozna antigen CD 38 na celični površini, kar vodi do uničenja plazemskih celic); odobreno za primarno in ponovitveno zdravljenje; Indikacije 2. vrstice: vsaj tri neuspešne predhodne terapije
  • Pomalidomid (imunomodulator); povezano s talidomidom in lenalidomidom; uporablja se pri ponovitvi bolezni.
    • Še posebej dober odziv so opazili pri bolnikih, odpornih na novejša zdravila (vključno s pomalidomidom in karfilzomib).
    • Izboljšal je rezultate bolnikov, če so zdravilo uporabljali v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom.

    Neželeni učinki: Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML): upoštevajte diferencialna diagnoza za nove ali poslabšane nevropsihiatrične simptome.

  • Prva vrsta: daratumumab v kombinaciji z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (D-VMP): zdravljenje odraslih z na novo diagnosticiranim multiplim mielomom, ki niso upravičeni do avtologne presaditve izvornih celic. Opomba: Daratumumab lahko povzroči smrt hepatitis Reaktivacija virusa B (HBV).

Vsa sredstva so običajno dana z kemoterapija. * Dodajanje lenalidomida indukcijskemu zdravljenju z melfalan-prednizonom pri starejših bolnikih (> 65 let) znatno podaljša preživetje brez napredovanja bolezni. Februar 2015 Lenalidomid je prejel odobritev Evropske komisije za zdravljenje odraslih bolnikov z nezdravljenim multiplim mielomom, ki jih ni mogoče presaditi. Nadaljnje opombe

  • Bolniki z recidivnim ali refraktarnim multiplim mielomom (recidivirani multipli mielomi, ki še niso bili zdravljeni):
    • Venetoklaks (zaviralec beljakovine BCL-2, ki ščiti več celic mieloma pred programirano celično smrtjo) v kombinaciji z bortezumabom in deksametazonom podaljšano preživetje brez napredovanja bolezni (22.4 v primerjavi z 11.5 meseca); povečana umrljivost (stopnja smrtnosti) je bila opažena pri venetoklaks skupini zaradi povečane stopnje okužbe.

Podporni / podporni ukrepi

  • bolečine
  • Osteoprotektivna terapija z bisfosfatom v kombinaciji z vitamin D in kalcij.
  • Po potrebi lokalno sevanje (radioterapija) Zlom-nagnjen (zlom kosti-prone) ali zlomljeni skeletni odseki; po potrebi kirurška stabilizacija okostja (npr. spondilodeza / kirurško utrjevanje hrbteničnih odsekov, kifoplastika / minimalno invazivni postopek za zdravljenje zlomov vretenc srednje in spodnje prsne hrbtenice ter ledvene hrbtenice)
  • Transfuzija krvi zaradi anemije (anemije) ali trombocitopenije (zmanjšano število (<150,000 XNUMX / µl) trombocitov (trombocitov) v krvi)
  • Imunoglobulin uprava pri ponavljajočih se (ponavljajočih se) bakterijskih okužbah.

Hiperkalcemična kriza

Priporočila za terapijo

  • Prisilna diureza, to je močno povečalo nastajanje urina s pomočjo diuretiki (sredstva za dehidracijo) s hkratnim nadomeščanjem tekočine.
  • Bisfosfonati (izbrano zdravilo za tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (kalcij presežek)).
  • Glukokortikoidi (zaviranje plazmocitomskih celic, s čimer se zniža povišana raven kalcija v serumu).