Nadomestitev encima terapija se uporablja za zdravljenje lizosomskih bolezni shranjevanja, pri katerih pride do patološkega kopičenja razgradnih produktov v lizosomih celic zaradi pomanjkanja encimi. encimi pogrešane zaradi genetskih napak nadomestijo v obliki rednih intravenskih čaji. Ker je infuzija sintetična encimi ne more prečkati kri-možganov zaradi njihove molekularne velikosti, terapija stavke le pri lizosomskih boleznih, ki ne prizadenejo osrednjega živčni sistem.
Kaj je encimsko nadomestno zdravljenje?
Nadomestitev encima terapija se uporablja za nadomestitev manjkajočih endogenih encimov s sintetično proizvedenimi encimi. Lizosomi so posebne celične organele, pri katerih se tuje in endogene snovi razgradijo in delno reciklirajo. Za razgradnjo in transport snovi so potrebni posebni encimi za hidrolizo. To so proteaze, nukleaze, lipaze in prenašalci. Zaradi številnih znanih genetskih napak lahko nekateri encimi odpovedo, zaradi česar se nekateri produkti razgradnje kopičijo v patoloških količinah v lizosomih in se kopičijo, dokler nekontrolirano ne dosežejo zunajceličnega matriksa, torej medceličnih prostorov. Vse genetske napake vodi do odpovedi vsaj ene potrebne hidrolaze so združeni pod izrazom lizosomska akumulacijska bolezen. Z encimsko nadomestno terapijo (ERT) se nadomestijo manjkajoči endogeni encimi s sintetično proizvedenimi encimi. Ker so hidrolaze sestavljene iz razmeroma velikih molekule, črevesje jih ne more absorbirati, ne da bi jih prej razgradili in inaktivirali, zato jih lahko dajemo le z intravensko infuzijo. Vendar pa je velikost encima molekule jim tudi preprečuje prehod čez kri-možganov oviro, zato je terapija lahko učinkovita le pri lizosomskih boleznih, ki ne prizadenejo osrednje živčni sistem (CNS).
Funkcija, učinki in cilji
Znanih je več kot 50 različnih lizosomskih presnovnih motenj, od katerih je vsaka posledica monogenetske napake. Bolezni lizosomskega shranjevanja lahko razdelimo v sedem različnih razredov, odvisno od prekomerno shranjenih snovi na podlagi prisotne encimske napake. Mukopolisaharidoze in oligosaharidoze so v prvi vrsti kandidati za ERT. Cilj ERT je vedno nadomestiti pomanjkanje specifičnih encimov z umetno dobavljenimi encimi, da se zaustavi bolezen ali vsaj lažji potek. Natančneje, na voljo so nadomestni encimi za naslednje bolezni lizosomskega skladiščenja:
- Gaucherjeva bolezen
- Pompejeva bolezen
- Fabryjeva bolezen
- Hurler-Pfaundlerjev sindrom (mukopolisaharidoza I)
- Hunterjeva bolezen (mukopolisaharidoza II)
- Maroteaux-Lamyjev sindrom (mukopolisaharidoza VI)
- Niemann-Pick B
Gaucherjeva bolezen je najpogostejša bolezen za shranjevanje lizosomov. Pojavlja se v treh različnih različicah, od katerih dva tečaja prav tako vplivata na živčni sistem. V nenevropatski obliki je Vranica je v glavnem prizadeta, ki se močno poveča in povzroči sekundarne poškodbe, kot je anemija in škoda na kostni mozeg. Tipični simptomi vključujejo kosti in bolečine v sklepih in težave s krvnim obtokom. Akutna nevropatska varianta bolezni kaže hud potek in ponuja malo možnosti za preživetje po prvih dveh letih življenja. Pompejevo bolezen povzroča pomanjkanje encima alfa-1,4-glukozidaze, ki sodeluje v številnih presnovnih procesih. Pompejeva bolezen povzroči ogromno srce povečanje (kardiomegalija) in srčno popuščanje. Obstajajo zgodnji, hudi tečaji, ki se pojavijo v prvih mesecih življenja, pa tudi blažje oblike, ki se pojavijo kasneje v življenju. Fabryjevo bolezen povzroča genska napaka, povezana z X, tako da lahko bolezen skladiščenja prizadene le dečke in moške. Bolezen ponavadi vodi do simptomov pri napredovalih otroštvo, vključno z napadi na bolečina, keratomi koža, ledvice težave in srce poškodbe mišic. Pomanjkanje encima alfa-galaktozidaze A vodi do kopičenja ceramid triheksozida, ki je vzrok za sprožitev simptomov, ki lahko vplivajo tudi na avtonomni živčni sistem. Za a srce napad, ledvični infarkt ali celo a kap Hurler-Pfaundlerjev sindrom je znan tudi kot mukopolisaharidoza tipa I in je posledica motnje presnove glikozamin glikana. Bolezen je povezana z različnimi simptomi, vključno s hudimi duševnimi zaostalost in hude spremembe skeleta. Potek bolezni je hud, tako da naj bi bila povprečna pričakovana življenjska doba 11 do 14 let. Hunterjeva bolezen ustreza mukopolisaharidozi tipa 2 in jo, tako kot Hurlerjevo bolezen, povzroča napaka, vezana na X. Za bolezen je značilna različna resnost od začetka zgodaj otroštvo do blagega nastopa pri odraslih moških. Pričakovana življenjska doba se zaradi večinoma pojavljajočih srčnih simptomov, kot so okvare zaklopk in težave z miokardi, giblje od običajne do nekoliko omejene. Maroteaux-Lamyjev sindrom (MPS VI) spada med mukopolisaharidoze, ki se podedujejo avtosomno recesivno, ker sprožilni gen napaka se ne nahaja na X kromosomu. Bolezen je zelo redka, en primer na 455,000 rojstev. Znane so blažje in hujše oblike bolezni. Simptomatske značilnosti vključujejo povečano jetra in Vranica, sindrom karpalnega kanalain nenormalnosti srčnih zaklopk. Niemann-Pick B je sfingomijelinska lipidoza, ki spada med lizosomske bolezni shranjevanja in jo povzroča gen okvara na kromosomu 11. Medtem ko tip B bolezni prizadene predvsem jetra in Vranica, tip A ima pomembne dodatne nevronske težave.
Tveganja, neželeni učinki in nevarnosti
Ker se številne bolezni lizosomskih hranilnikov, ki jih je mogoče zdraviti z encimsko nadomestno terapijo, v primeru, da se ne zdravijo, potegnejo hudo, z ustreznim povečanjem umrljivosti, je največje tveganje za ERT, da izbrani nadomestni encim ne bo deloval ali bo deloval prešibko. Drugo tveganje je manj v sami terapiji kot v dejstvu, da je osnovna bolezen odkrita prepozno, tako da čeprav ERT lahko ustavi bolezen v svojem poteku, že povzročene škode ni mogoče odpraviti. Približno vsak drugi zdravljeni bolnik začasno reagira na čaji s simptomi, kot so povišana telesna temperatura in mrzlica. Vzroki za to še niso popolnoma razumljeni. Nekateri bolniki reagirajo z oblikovanjem protitelesain znani so primeri, ko so bolniki reagirali z koža izpuščaji in bronhospazem.
