Rak dojke (karcinom dojk): vzroki

Patogeneza (razvoj bolezni)

Ni natančno jasno, kateri vzroki so odgovorni za razvoj karcinoma dojke. V večini primerov se bolezen pojavi spontano. Tudi bolj kot pri družinskih oblikah karcinoma dojke so genetske okvare odgovorne za spontani razvoj tega karcinoma. Pri 40 odstotkih bolnic s karcinomom dojke je mutacija p53 prisotna kot pridobljena napaka.

Poleg tega je karcinom dojke večinoma (> 50%) hormonsko odvisna bolezen. Karcinom se razvije v fazah in situ. Še vedno ni jasno, ali se karcinom razvije iz normalnih celic ali celic, ki so že bile podvržene primarnim atipičnim spremembam.

Etiologija (vzroki)

Biografski vzroki

  • Genetsko breme
    • Približno 30% vseh bolnic s karcinomom dojke ima družinsko breme.
    • Pri sorojencih ali hčerah žensk z raka dojk.
    • Genetsko tveganje, odvisno od polimorfizmov genov:
      • Geni / SNP-ji (enojni nukleotidni polimorfizem; angleščina: enojni nukleotidni polimorfizem):
        • Geni: BRCA1, BRCA2, CASP8, FGFR2, GPX4, PALB2, PLSCR3, XXCC2.
        • SNP: rs796856605 v BRCA1 gen.
          • Ozvezdje alela: DI (mutacija BRCA1).
          • Konstelacija alelov: DD (mutacija BRCA1)
        • SNP: rs80357906 v BRCA1 gen.
          • Ozvezdje alela: DI (mutacija BRCA1).
          • Konstelacija alelov: DD (mutacija BRCA1)
        • SNP: rs80359550 v genu BRCA2
          • Ozvezdje alela: DI (mutacija BRCA2).
          • Konstelacija alelov: DD (mutacija BRCA2)
        • SNP: rs180177102 v PALB2 gen.
          • Ozvezdje alela: DI (3-5-krat).
        • SNP: rs2981582 v genu FGFR2.
          • Ozvezdje alela: CT (1.3-krat za ER + karcinom dojke, 1.08-krat za ER-karcinom dojke).
          • Ozvezdje alela: TT (1.7-krat za ER + karcinom dojke, 1.17-krat za ER-karcinom dojke).
        • SNP: rs3803662 v genu PLSCR3
          • Ozvezdje alela: TT (1.6-krat).
        • SNP: rs889312 v medgeni regiji.
          • Ozvezdje alelov: AC (1.22-krat).
          • Konstelacija alelov: CC (1.5-krat)
        • SNP: rs713041 v genu GPX4
          • Ozvezdje alela: CT (1.3-krat).
          • Ozvezdje alelov: TT (1.3-krat)
        • SNP: rs1045485 v genu CASP8
          • Ozvezdje alela: CG (0.89-krat).
          • Konstelacija alelov: CC (0.74-krat)
        • SNP: rs3218536 v genu XXCC2
          • Ozvezdje alela: AG (0.79-krat).
          • Ozvezdje alelov: AA (0.62-krat)
      • Z mutacijami gena BRCA1 ali BRCA2 obstaja 2 do 9-krat večje tveganje za razvoj bolezni! Mutacija BRCA, tveganje - v življenju (življenjsko tveganje) - za razvoj raka dojk je približno 60 do 80%. Tveganje za razvoj rak jajčnikov je približno 40 do 60 odstotkov za nosilce mutacij BRCA1 in približno 10 do 30 odstotkov za nosilce mutacij BRCA2. Pri ženskah z mutacijo BRCA1 en sam nosečnost povečuje tveganje za raka dojk; tveganje se z nadaljnjo nosečnostjo ponovno zmanjša. Dolga obdobja dojenja (> 24 mesecev) prav tako zmanjšujejo tveganje za dojke rak nosilcev BRCA1 za 24%. Pri ženskah z mutacijo BRCA2 en sam nosečnost poveča tudi tveganje za dojke rak; zaščitni učinek je bil očiten šele po četrtem otroku.
      • Mutacije v genih BRCA1 ali BRCA2 predstavljajo le 22-55% dednih karcinomov dojk. Vse doslej znane mutacije so redke in imajo malo penetracije (tveganje za bolezen). Zaradi tega ga pri genetskem testiranju ne iščejo.
      • Pri nosilcih BRCA1 je vrh bolezni dosežen deset let prej kot pri nosilcih BRCA2. Do starosti 80 let se bolezen razvije
        • Mutacije BRCA1: 72% (incidenca se poveča v starosti od 30 do 40 let).
        • Mutacije BRCA2: 69% (vrh v starosti od 40 do 50 let).

        Tveganje za rak jajčnikov je nekoliko nižja kot pri raku dojke, in sicer 44% za BRCA1 in 17% za BRCA2.

      • Tudi nosilci mutacij BRCA3 (RAD51C) imajo znatno povečano tveganje za dojke in rak jajčnikov. Vendar pa se ocenjuje, da je pogostost nosilcev mutacij RAD51C in RAD51D zarodnih linij v družinah z visokim tveganjem le približno 1.5% do največ 4% (BRCA1: približno 15%, BRCA2: približno 10%). rak poroča, da je pri nosilcih mutacij RAD60C in RAD80D približno 51% do 51%, tveganje za raka jajčnikov pa približno 20% do 40%.
      • Prekomerna ekspresija onkogen HER2-neu na kromosomu 17 in sosednjih regijah na istem kromosomu.
      • Gen PALB2: ena od treh žensk z mutacijo gena PALB2 je v življenju razvila rak dojke
      • Mutacije v 5 genih raka (poleg BRCA1, BRCA2, to so bili BARD1, PALB2 in RAD51D) povečajo življenjsko tveganje za trojni negativni rak dojke (TNBC) za 5-krat; tumorske celice nimajo receptorjev za hormoni estrogen oz progesteron ali HER2 (receptor za človeški epidermalni rastni faktor tipa 2) na njihovi površini. % za BRCA18 in 1% za RAD10D.
  • Starost - starejša kot je starost, večje je tveganje; pri 65 letih je tveganje za nastanek raka dojke v naslednjih 10 letih 3.5
  • Hormonski dejavniki
    • Število let v življenju ženske, ko je pod vplivom estrogenov in progestinov, zlasti leta pred prvo nosečnostjo (nosečnostjo), je ključnega pomena za tveganje za razvoj karcinoma dojke!
    • Gravidnost
      • Pozno prva gravidnost (nosečnost) - po 30. letu starosti - približno trikrat večje tveganje.
        • Starost ženske ob prvem rojstvu:
          • Rojstvo (-a) pred 30. letom starosti je znižalo stopnjo raka dojke v odvisnosti od števila rojenih otrok:
            • Prvi otrok do 5.0
            • Drugi otrok do 6.4
            • Tretji otrok do 9.4
        • Zaščitni učinek je bil očiten le, če je nosečnost trajala vsaj 34 gestacijskih tednov.
        • Rojstvo po 30. letu starosti ni več imelo zaščitnega učinka.
    • Brezdomstvo - 1.5 do 2.3-krat večje tveganje.
    • Velika kostna gostota
    • Vitkost (visoka vitka telesna teža / vitka masa) pri starosti 10 let
    • Zgodnja menarha (prva menstruacija pred 12. letom starosti) - Tako se tveganje za raka dojke poveča za 50% do 60% pri ženskah, ki so imele menarhe pri 12. letih, v primerjavi s tistimi, ki prve menstruacije niso imele do 16. leta .
    • Pozen Menopavza (čas zadnje spontane menstruacije v ženskem življenju).
    • Transspolne ženske (osebe, katerih spolna identiteta je nasprotna spolu, določenemu ob rojstvu) in so prejemale hormonsko zdravljenje (antiandrogeni in estrogeni) kot podporo pri sprejemanju identitete ženskega spola. V kohortni študiji so se raki dojk zbrali okrog petdesetih let po srednjem trajanju zdravljenja 18 let
  • Visoka mamografija Gostota žleznega telesa.
    • Tumorji so bili odkriti pri 6.7 na 1,000 preiskav žensk z gostimi žleznimi telesi in pri 5.5 na 1,000 preiskav žensk z negostimi žleznimi telesi
    • Tudi neodvisen dejavnik tveganja za razvoj kontralateralnih karcinomov dojk (+ 80%).
  • Karcinom dojke kontralateralne ("na nasprotni strani") sesalke - 2- do 10-krat večje tveganje.
  • Socialno-ekonomski dejavniki - visok socialno-ekonomski status.

Vedenjski vzroki

  • Prehrana
    • Z visoko vsebnostjo maščob prehrana - Prehrana z visoko vsebnostjo maščob z visokim deležem rdečega mesa se poveča, medtem ko dieta z nizko vsebnostjo maščob zmanjša tveganje za nastanek raka dojke.
    • Rdeče meso, to je mišično meso svinjine, govedine, jagnjetine, teletine, ovčetine, konj, ovc, koz in mesnih izdelkov, poveča tveganje za karcinom dojke - Rdeče meso uvršča svet Zdravje Organizacija (WHO) kot "verjetno rakotvorna za ljudi", to je rakotvorna. Mesni in klobasni proizvodi so uvrščeni med tako imenovane „določene rakotvorne snovi skupine 1“ in so tako primerljivi (kakovostno, vendar ne količinsko) z rakotvornim (povzročiteljem raka) učinkom tobak kajenje. Mesni izdelki vključujejo izdelke, katerih mesna komponenta je bila ohranjena ali izboljšana v okusu s postopki predelave, kot so soljenje, sušenje, kajenje, ali fermentacija: klobase, klobasni izdelki, šunka, govedina, sunkovito, na zraku sušeno govedino, meso v pločevinkah.
    • Velika poraba mlečnih izdelkov oz mleko (> 230 ml na dan) - Adventist Zdravje Študija-2 (AHS-2) s približno 52,800 udeleženci: + 22% oziroma + 50% večje tveganje za raka dojke).
    • Živila, ki vsebujejo akrilamid (rakotvorna snov 2A) - ta se presnovno aktivira v glicidamid, genotoksični presnovek; dokazana je povezava med izpostavljenostjo akrilamidu in tveganjem za nastanek raka dojke, pozitivnega na estrogenske receptorje.
    • Zdi se, da pomanjkanje vitamina D povečuje tveganje za nastanek raka dojke
    • Večerja po 10. uri ali tik pred spanjem (povečanje tveganja za 16%) v primerjavi z večerjo pred 9. uro ali zadnji obrok vsaj 2 uri pred spanjem
    • Pomanjkanje mikrohranil (vitalne snovi) - glejte preventivo z mikrohranili.
  • Poraba poživil
    • Alkohol (> 10 g / dan) - na vsakih 10 g alkohola na dan se tveganje za nastanek raka dojke poveča za 4.2
    • tobak (kajenje, pasivno kajenje - pri ženskah pred menopavzo) - Da kajenje povečuje tveganje za nastanek raka dojke, je znano že nekaj časa. Zdaj je študija pokazala, da lahko pasivno kajenje poveča tudi tveganje za nastanek raka dojke. Raziskovalci so opazili tudi povezavo med Odmerek in tveganje za nastanek raka dojke: več in dlje ko so ženske pasivno kadile, večje je tveganje za razvoj raka dojke.
  • Pozno gravidnost (nosečnost) - po 30. letu starosti - približno trikrat večje tveganje.
  • Kratko obdobje dojenja - krajše kot je obdobje dojenja, večje je tveganje za razvoj raka dojke. To je razkrilo meta-študijo.
  • Psihosocialne razmere
    • Izmensko ali nočno delo (+ 32%) [35, zlasti izmenjava zgodnjih, poznih in nočnih izmen; morda ne velja za redno nočno delo - po oceni Mednarodne agencije za raziskave raka (IARC) se izmensko delo šteje za „verjetno rakotvorno“ (rakotvorna skupina 2A)
    • Trajanje spanja <6 h in> 9 h je povezano s povečanim tveganjem za karcinom dojke
  • Prekomerno telesno težo (ITM ≥ 25; debelost).
    • Povečanje ITM za pet kg / m2 v postmenopavzi poveča tveganje za relativno 12%. Pri karcinomu dojke pred menopavzo obstaja negativna povezava
    • Bolniki z rakom dojk, ki so prekomerno telesno težo ali debeli imajo večjo verjetnost, da bodo imeli bolj agresiven tumor in bodo preživeli manj kot bolniki z normalno težo.
    • Povečan ITM pri diagnozi karcinoma dojke je povezan s povečano smrtnostjo zaradi vseh vzrokov.
  • Android-ova porazdelitev telesne maščobe, to je trebušna / visceralna, trunkalna, centralna telesna maščoba (jabolčni tip) - obstaja velik obseg pasu ali povečano razmerje med pasom in bokom (THQ; razmerje med pasom in bokom (WHR)) ; povečana maščoba v trebuhu je dejavnik tveganja za karcinom dojke po menopavzi in je povezana s povečanim tveganjem za karcinom dojke negativnega na estrogenske receptorje. Ko se obseg pasu meri v skladu s smernicami Mednarodne zveze za diabetes (IDF, 2005), veljajo naslednje standardne vrednosti:
    • Ženske <80 cm

    Leta 2006 je nemški Debelost Družba je objavila nekoliko bolj zmerne podatke o obsegu pasu: <88 cm za ženske.

Vzroki, povezani z boleznijo

  • Diabetes mellitus tipa II
  • Mastopatija - najpogostejša bolezen dojk med 35. in 50. letom starosti je povezana s cističnimi ali drobnimi ali grobimi vozličastimi spremembami v tkivu dojke. Vzrok naj bi bil hiperestrogenizem.
    • Tveganje za nastanek raka dojke se pri mastopatiji poveča za faktor približno 2
    • Ne glede na družinske dejavnike se pri ženskah z benignimi ugotovitvami tveganje za raka dojke poveča za približno tretjino.
  • Periodontitis -14% povečano tveganje; to še posebej velja za ženske s periodontitisom, ki so jih imele prenehati kaditi v zadnjih 20 letih (36% povečano tveganje).
  • Premaligne spremembe (duktalni karcinom in situ (DCIS) in lobularni karcinom in situ (LCIS)) lahko napredujejo v invazivni karcinom. Ocenjuje se, da v obdobju 10–20 let približno 50% teh sprememb postane malignih.
  • Ženske, ki so imele Hodgkinovo bolezen v mladosti (8–18 let) in katerih stena prsnega koša je obsevala sesalke, imajo po 15–30 letih veliko tveganje za razvoj karcinoma dojke

Zdravila

  • Antagonisti kalcija: dolgotrajno zdravljenje> 10 let poveča tveganje za duktalni in lobularni karcinom dojke
  • Zaviralci ovulacije:
    • Uporaba hormonske kontraceptivev nasprotju z zaščitnim učinkom na razvoj raka endometrija in jajčnikov (rak endometrija in jajčnikov) poveča tveganje za razvoj raka dojke za faktor 1.2 do 1.5, če ga jemljemo več kot pet let [2,14]. 5-10 let po prenehanju ovulacija inhibitorjev (kontracepcijske tablete), tega učinka ni več mogoče zaznati.
    • V skladu s populacijsko študijo se tveganje za nastanek raka dojke povečuje s trajanjem uporabe, ki se normalizira v 5 letih po prenehanju uporabe hormonov kontracepcijo: relativno tveganje je bilo 1.20 in je bilo statistično značilno z 95-odstotnim intervalom zaupanja od 1.14 do 1.26; relativno tveganje se je povečalo z 1.09 (0.96-1.23) v času uporabe manj kot eno leto na 1.38 (1.26-1.51) v obdobju uporabe več kot 10 let.
  • Nadomestno hormonsko zdravljenje (HRT):
    • Stopnja raka dojke se nekoliko poveča hormonsko nadomestno zdravljenje . Po več kot petih letih uporabe se tveganje za nastanek raka dojke poveča za manj kot 0.1% na leto (<1.0 na 1,000 žensk na leto uporabe). Vendar to velja samo za kombinacijo terapija (zdravljenje z estrogenom-progestinom), ne pa za izolirano zdravljenje z estrogenom. Samo za estrogen terapija, se je mediana tveganja dejansko zmanjšala po medianem trajanju uporabe 5.9 leta. Poleg tega je pri razpravi o tveganju za nastanek karcinoma dojke treba upoštevati, da uporaba hormonov ni odgovorna za razvoj karcinoma dojke, torej nima onkogenega učinka, temveč le pospešuje rast karcinomov, pozitivnih na hormonske receptorje. . Opomba: Vendar je povečanje tveganja nižje od tistega zaradi rednega alkohol poraba in debelost.
    • Metaanaliza potrjuje tveganje za nastanek raka dojke. Tukaj, vrsta terapija, trajanje zdravljenja in indeks telesne mase (ITM) so pomembni vplivni dejavniki. V zvezi s tem so najpomembnejše ugotovitve:
      • Pogosteje razvite ženske z rakom dojke, ki so začele hormonsko terapijo po Menopavza; tveganje je bilo mogoče zaznati tudi pri monopreparacijah, čeprav je bilo tveganje bistveno večje pri uporabnikih kombiniranih pripravkov.
      • Vrsta terapije
        • Povečana je predvsem incidenca raka dojke, pozitivnega na estrogenske receptorje. Tveganje za nastanek raka dojke se poveča z ITM, ker estrogeni znano je, da se proizvajajo v maščobnem tkivu. Ne glede na to pa dodatno tveganje estrogeni večja pri vitkih ženskah kot pri debelih ženskah.
        • Uporaba kombinirane hormonski pripravki povzročila 8.3 primerov raka dojke na 100 žensk pri ženskah, starih 50 let in več, po več kot 5 letih uporabe (ženske, ki hormoni in so bili stari med 50 in 69 let, imeli so 6.3 primerov raka dojke na 100 žensk), tj. kombinirano uporabo hormonski pripravki vodi do enega dodatnega raka dojke pri 50 uporabnicah.
          • Ko se jemljejo estrogeni v kombinaciji z intermitentnim progestinom, 7.7 na 100 uporabnic razvije rak dojke, to pomeni, da njihovo jemanje pri 70 uporabnicah povzroči dodaten rak dojke.
        • Jemanje estrogenskih monopreparacij je povzročilo 6, 8 primerov raka dojke na 100 žensk (žensk, ki niso nikoli hormoni in so bili stari med 50 in 69 let, so imeli po več kot 6.3 letih uporabe 100 primerov raka dojke na 5 žensk), kar pomeni en dodaten rak na 200 uporabnikov.
      • Trajanje zdravljenja
        • 1-4 leta: relativno tveganje za
          • 1.60 za kombinacije estrogena in progestina.
          • 1.17 za estrogenske monopreparacije
        • 5-14 let: relativno tveganje za
          • 2.08 za kombinacije estrogena in progestina.
          • 1.33 za estrogenske monopreparacije
      • Starost uporabnika ob začetku zdravljenja.
        • 45-49 let: relativno tveganje za
          • 1.39 za estrogenske monopreparacije.
          • 2.14 za kombinacije estrogena in progestina
        • 60-69 let: relativno tveganje za.
          • 1.08 za estrogenske monopreparacije.
          • 1.75 za kombinacije estrogena in progestina
      • Tumorji, pozitivni na estrogenske receptorje (pogostnost je odvisna od trajanja uporabe).
        • Vnos od 5 do 14 let: relativno tveganje za
          • 1.45 za estrogenske monopreparacije.
          • 1.42 za kombinacije estrogena in progestina
      • Estrogenski receptor-negativni tumorji
        • Vnos od 5 do 14 let: relativno tveganje za.
          • 1.25 za estrogenske monopreparacije.
          • 2.44 za kombinacije estrogena in progestina
      • Varia: Pri estrogenskih pripravkih ni bilo heterogenosti med konjskim estrogenom in estradiol ali med ustnimi uprava in transdermalno dajanje.
    • ZAKLJUČEK: Kadar je treba natančno oceniti razmerje med tveganji in koristmi hormonsko nadomestno zdravljenje se uporablja.

Rentgenski žarki

Izpostavljenost okolja - zastrupitve (zastrupitve).

  • Aluminij?
  • Diklorodifeniltrikloroetan (DDT) - insekticid, prepovedan v začetku sedemdesetih let; celo prenatalna izpostavljenost je povezana s povečanim tveganjem za nastanek raka dojke: Ženske v zgornji tretjini izpostavljenosti so pokazale razmerje verjetnosti 1970, s širokim 5.42-odstotnim intervalom zaupanja od 95 do 1.71; ženske, pri katerih se rak dojke ni pojavil šele pozneje Menopavza (menopavza), starih od 50 do 54 let, je pokazala a Odmerek-odvisno povečanje tveganja za raka dojke; v zgornji tretjini izpostavljenosti je bilo razmerje verjetnosti 2.17 (1.13 do 4.19)
  • Barvanje las
    • Trajna barvila za lase in kemična sredstva za ravnanje las (povečanje tveganja za afroameriške ženske: 45%, če so bili takšni izdelki uporabljeni vsaj enkrat v zadnjih 12 mesecih; 60%, če je bilo barvanje opravljeno vsakih pet do osem tednov; , je bilo le 7% oziroma 8%)
    • Kumulativno povečano tveganje za rak dojke negativnega na estrogenske receptorje, progesteron receptorsko negativni rak dojke.
  • Visoka nočna izpostavljenost LED svetlobi v zaprtih prostorih in na prostem - največja izpostavljenost svetlobi je bila povezana s skoraj 1.5-krat večjo stopnjo raka dojke
  • Poliklorirani bifenili * (PCB).
  • Poliklorirani dioksin *

* Pripada endokrinim motilcem (sopomenka: ksenohormoni), ki lahko tudi v najmanjših količinah poškodujejo zdravje s spreminjanjem hormonskega sistema. Nadalje

  • Pri trans moških, čeprav mastektomiziranih, se lahko razvije tudi rak dojke. Opomba: A mastektomija je kirurško odstranjevanje tkiva dojke.