Grancimi so sestavljeni izključno iz serinskih proteaz, ki jih najdemo predvsem v zrnca NK celic in citotoksičnih T celic prirojenega in pridobljenega imunskega sistema. Granzimi se sprostijo z degranulacijo ob prepoznavanju celice, okužene z virusi, tumorska celica ali celo celice presajenega tujega tkiva. Sproščeni grancimi sprožijo programirano celično smrt ciljne celice po perforinu, prav tako sproščenem iz zrnca, je ustvaril majhna vhodna vrata za granzime v celična membrana.
Kaj so grancimi?
Izraz granzim je kratica, ki izhaja iz besed zrnca in encimi. Granule so majhne znotrajcelične kroglice granulocitov, ki so vidne pod mikroskopom. Podobno kot pri večjih lizosomih gre za celične vključke, ki v primeru NK celic (naravne celice ubijalke) in citotoksičnih T celic vsebujejo serinske proteaze in perforine. Izvajalci so beljakovin ki lahko lizirajo celične membrane, da ustvarijo majhne luknje (pore) za vstop granzima B. Sproži razgradnjo DNA v napadljeni celici, sproži programirano celično smrt ali apoptozo. Dokler so zrnca v citoplazmi imunskih celic, so obdana z membrano, ki preprečuje nevaren stik vsebine s citoplazmo. Ob stiku s celico, ki je prepoznana kot napadljiva, pride do degranulacije, pri kateri se zrnca in njihova vsebina z eksocitozo izločijo iz NK celice ali toksične T celice. Njihova vsebina se nato spusti v zunajcelični prostor, tik pred ciljno celico.
Anatomija in zgradba
Grancimi ali serinske proteaze tvorijo poddružino peptidaz. Peptidaze so encimi ki lahko razgradijo peptide (zelo kratke verige beljakovin manj kot 100 aminokisline) in beljakovine v peptidne fragmente ali posamezne aminokisline. Značilnost serinske proteaze je katalitska triada v aktivnem mestu molekule. Nastane iz aspartinska kislina, histidin in serin, od katerih so vsi aminokislinski ostanki povezani z vodik obveznice. Omeniti velja, da je eden od treh aminokisline oblikovanje katalitične triade je lahko v dvodimenzionalnem modelu daleč od ostalih dveh, potrebno prostorsko bližino pa dobimo le z razgrnitvijo molekule v njeno terciarno strukturo. Granzim B, ki sproži programirano celično smrt po prodiranju skozi perforirano membrano ciljne celice prek motenj DNA, kodira GZMB gen. Perforin, ki je prisoten tudi v granulah granulocitov, je citolitični protein, ki se lahko integrira v membrano ciljne celice in tvori drobne pore (dostopna vrata za proteaze).
Funkcija in vloge
Najpomembnejša naloga granzimov je razgraditi DNA napadljenih celic ali jo spremeniti tako, da se v primeru virusno okuženih celic virusna RNA ne more več razmnoževati, s čimer se na začetku ustavi tvorba virusa. V primeru tumorskih celic poseg v njihovo DNA najprej deaktivira njihovo sposobnost delitve in nato povzroči njihovo apoptozo. Apoptoza poteka v skladu z gensko določenimi procesi in je zasnovana tako, da je mogoče čim več fragmentov reciklirati in so na voljo metabolizmu za obnovo celic ali za nadaljnjo uporabo pri proizvodnji energije. Problematično lahko postane, če celice niso prepoznane kot lastno tkivo telesa in jih imunske celice sprostijo v napad. To nato vodi do avtoimunskih reakcij. Da bi granzimi lahko opravljali svojo glavno funkcijo, jih je treba s postopkom eksocitoze sprostiti v zunajcelični prostor v neposredni bližini ciljne celice, perforini, ki se prav tako sprostijo, pa morajo membrano ciljne celice predreti tako, da liza, tako da lahko granzimi prehajajo skozi membrano, da uresničijo svoj učinek v citosolu in jedrskem citozolu. Granzim B tako sproži apoptozo s postopkom iniciacije. Vloga granzima B v tem procesu je preprosto cepljenje lastne kaspaze celice CPP 32, encima, ki sproži verigo encimskih dogodkov, ki se na koncu končajo z apoptozo in s tem v popolnem uničenju celice.
Bolezni
Imunološka učinkovitost granzimov je povezana z nekaterimi predpogoji ali pogoji, ki se morajo pojaviti, kar pomeni, da lahko nenormalnosti v predpogojih neposredno vplivajo na učinkovitost grancimov. Lahko pa tudi motnje samih granzimov vodi podobnim simptomom. Na primer, genetska napaka, ki povzroča hemofagocitno limfohistiocitozo (HLH), preprosto povzroči pomanjkljivo sintezo perforina, kar sproži številne resne simptome bolezni, vključno s splenomegalijo, pagocitozo samega bolnika kri celic in mnogih drugih. Opazimo tudi sekundarne oblike bolezni, ki jih lahko povzroči virusna ali bakterijska okužba ali določena levkemija. Podobno tudi gotovo avtoimunske bolezni, kot je revmatoidni artritis in sistemski lupus rythematosus, se lahko pojavijo. Pridobljeni HLH spremlja visok povišana telesna temperatura ki trajajo več kot sedem dni, zlatenica, edem, koža izpuščaji in drugi simptomi. Zelo redka bolezen, povezana z encimom B, je Rasmussen encefalitis, ki prizadene predvsem otroke, mlajše od 10 let. Vključuje hudo kronično bolezen vnetje na eni od dveh polobel reke možganov. Epileptični napadi, govorne motnjein paraliza rok in nog se običajno pojavi pozneje med boleznijo. Vzrok so verjetno napačno usmerjene citotoksične celice T morilca, ki napadajo celice možganov z encimom B.
