Kronična limfocitna levkemija: terapija z zdravili

Terapevtski cilj

Podaljšanje preživetja

Priporočila za terapijo

  • Kemoterapija (glejte spodaj) je paliativna (paliativna terapija), torej čim pozneje (strategija »pazi in počakaj«) in čim bolj nežna (trajanje zdravljenja: več let): veliko število limfocitov samo po sebi ni indikacija za zdravljenje! Začetek terapije: izraziti znaki premika kostnega mozga ali simptomi, povezani z boleznijo, kot je B-simptomatologija (glejte spodaj "Simptomi - pritožbe") ali utrujenost (utrujenost ali izčrpanost):
    • Hitro naraščajoča insuficienca kostnega mozga
    • Kortikoidno odporna avtoimunska hemolitična anemija (anemija) ali avtoimunska trombocitopenija (zmanjšanje trombocitov (krvnih strdkov) zaradi avtoprotiteles)
    • Progresivna limfocitoza (> 50% povečanje v 2 mesecih, čas podvojitve limfocitov krajši od 6 mesecev od števila limfocitov> 30 G / l)
    • Limf povečanje vozlišča> 10 cm ali hitro napredovanje (napredovanje bolezni).
    • Simptomatska ali progresivna splenomegalija (splenomegalija;> 6 cm, ki se razteza pod rebrnim lokom).

    Obvestilo:

    • Če zmerno, vendar stabilno trombocitopenijo or anemija je prisoten, lahko počakate, da začnete terapija celo na stopnji Binet C.
    • Pri tlečih CLL (nizka aktivnost, število limfocitov <30,000 / μl, čas podvojitve limfocitov> 12 mesecev) je pričakovana življenjska doba približno normalna, tj. terapija ni označena.
  • Prva vrsta terapija: razen če obstaja kontraindikacija za protitelesna terapija, kemoimunoterapija (kombinacija kemoterapija z anti-CD20 protitelesa) je boljše od kemoterapija sam.
    • Bolniki brez delecije 17p / mutacije TP53 bi morali prejeti kemoimunoterapijo, ki temelji na dajanju protiteles CD20:
      • Fizično sposobni bolniki z malo sočasnimi boleznimi do ≤ 65 let → intenzivnejša kemoimunoterapija, sestavljena iz fludarabin, ciklofosfamidin rituximab (FCR).
      • Fizično sposobni bolniki, starejši od 65 let → kombinacija bendamustin in rituximab (BR).
    • Bolniki z visokim tveganjem z delecijo 17p / mutacijo TP53: zdravljenje v kliničnem preskušanju; če ni mogoče → prva linija zaviralca bruton-tirozin-kinaze (BTK) ibrutinib Ibrutinib je v preskušanju 3. faze dosegel boljše rezultate kot standard nege bendamustina in rituksimaba: Splošne stopnje preživetja med terapijami se niso razlikovale; Stopnja 2-letnega preživetja je bila 95% v skupini, ki je prejemala bendamustin in rituksimab, 90% v skupini, ki je prejemala ibrutinib, in 94% v skupini, ki je prejemala ibrutinib in rituksimab.
  • Terapija druge linije
    • Bolniki z visokim tveganjem z delecijo 17p: zdravljenje s kombiniranim zdravljenjem na osnovi ibrutiniba ali idelalisiba (z rituksimabom oziroma ofatumumabom) ali z venetoclaxom (velja ne glede na to, ali se po zgodnjem ali poznem ponovnem pojavu bolezni odkrije delecija 17p in / ali TP53)
    • Zgodnji recidiv bolezni brez izbrisa 17p: zgodnji ponovitev bolezni ali refraktarna bolezen brez izbrisa 17p / mutacija TP53 → terapija z ibrutinibom ali terapija s kombiniranim zdravljenjem na osnovi idelalisiba (z rituksimabom oz. Ofatumumabom)
    • Pozen ponovitve bolezni (> 2 leti po koncu kemoimunoterapije) brez izbrisa 17p: bodisi ponovite primarno zdravljenje bodisi razmislite o terapiji z novimi zdravili, kot je zaviralec kinaze
  • Indikacije za kemoterapijo vključujejo prisotnost katerega koli od naslednjih meril poleg Binetove stopnje C:
    • Pojav ali poslabšanje anemija (anemija) / trombocitopenijo (pomanjkanje trombocitov).
    • Masivna (> 6 cm pod rebrnim robom), progresivna ali simptomatska splenomegalija (povečanje vranice)
    • Masivna (> 10 cm v premeru), progresivna ali simptomatska limfadenopatija (otekanje limfna vozlišča).
    • Progresivna levkocitoza (čas podvojitve limfocitov <6 mesecev ali 50% povečanje v 2 mesecih od 30,000 limfocitov / μl)
    • Avtoimunska citopenija, odporna na standardno zdravljenje.
    • Simptomi B. (neželena izguba teže > 10% v 6 mesecih, povišana telesna temperatura neznanega vzroka dlje kot 2 tedna, nočno znojenje daljše od enega meseca, huda fatična / mučilna oblika utrujenost).
  • Če je potrebno, uporabite monoklonal protitelesa (npr. B. alemtuzumab) v CLL tipa B-celic (B-CLL), pri bolnikih, pri katerih kemoterapija ni možnost ali ki se na kemoterapijo ne odzovejo ustrezno.
  • Terapija / napredovanje relapsa (napredovanje bolezni).
    • Izbira terapije temelji na času in prisotnosti mutacije del17p / TP53 v času ponovitve bolezni
      • Če del17p / TP53 takrat ni prisoten: Ponovite primarno terapijo, če se pojavi več kot dve leti po koncu kemoimunoterapije ali več kot eno leto po koncu kemoterapije.
    • Pod zaviralcem kinaze (kot je ibrutinib or idelalisib) v ponovljenem položaju: zdravljenje z zaviralcem BCL-2 venetoklaks.
  • Po potrebi pri mladih bolnikih z dobrim splošnim stanjem stanje: visoko-Odmerek terapija, ki ji sledi alogena presaditev matičnih celic.
  • Wg. slaba imunska obramba je pogosto potrebna antibiotika (antibiotična terapija), po potrebi tudi zaloga imunoglobulini.
  • Glejte tudi pod „Nadaljnje zdravljenje“ (presaditev matičnih celic).

Aktivne snovi (glavna indikacija)

Citostatična sredstva

Kemoterapijo za CLL lahko damo z naslednjimi zdravili:

Monoklonska protitelesa

Obvestilo:

  • Pred začetkom zdravljenja z ibrutinib, je treba bolnike pregledati na okužbo s HBV.
  • Če je serologija pozitivna, a jetra Pred začetkom zdravljenja se je treba posvetovati s strokovnjakom za bolezni.
  • Bolniki s pozitivnimi hepatitis B serologija, ki zahteva ibrutinib je treba spremljati / zdraviti v skladu z zdravstvenimi standardi, da se prepreči ponovna aktivacija HBV.

Dodatne opombe

  • CLL tipa B-celic (B-CLL) pri bolnikih, pri katerih kemoterapija ni možna ali ki se na kemoterapijo ne odzovejo ustrezno: alemtuzumab (monoklonsko protitelo) za pomanjkanje TP53 v kombinaciji z kortizon.
  • Za bolnike, odporne na fludarabin in alemtuzumab, ofatumumab* je odobren za zdravljenje prve izbire v kombinaciji z klorambucil or bendamustin bolnikov, ki niso primerni za zdravljenje s fludarabinom.
    • Obinutuzumab (monoklonsko protitelo, usmerjeno proti CD20) - čas do napredovanja bolezni se je v primerjavi s samo kemoterapijo več kot podvojil; kombinacija obinutuzumaba s klorambucilom je učinkovitejša kot sam klorambucil
  • Venetoklaks: peroralni inhibitor BCL-2 za obnovo naravnih procesov apoptoze v spremenjenih celicah CLL. To preprečuje čezmerno izražanje BCL-2. Zaviranje apoptoze (programirana celična smrt) in disregulacija proliferacije sta osrednja elementa v patogenezi (razvoju bolezni) kronična limfocitna levkemija.Indikacije: bolniki z recidivom ali odpornostjo na KLL z dokazi o deleciji 17p ali mutaciji TP53.
    • Prva terapija: bolniki z 17p delecijo / mutacijo TP53, ki niso upravičeni do zdravljenja z zaviralcem poti B-celičnega receptorja (BCR)
    • Terapija druge vrste: bolniki z delecijo 17p / mutacijo TP53 po odpovedi zaviralca BCR.
    • Tretja linija terapije: bolniki brez 17p delecije / mutacije TP53 po neuspešni kemoimunoterapiji in zdravljenju z zaviralcem BCR.
  • V študiji faze II sta ibrutinib in venetoklaks v kombinaciji pogosto dosežene popolne remisije (začasne ali trajne remisije simptomov bolezni), povezane z odprava tumorskih celic iz kostni mozeg; po 12 mesecih je bil delež bolnikov v popolni remisiji 88%; pri 61% teh bolnikov tudi pretočna citometrija ni pokazala več levkemija celic v kostnem mozgu.
  • Nekaterim ognjevzdržnim bolnikom s CLL tipa B-celic (B-celični ALL) še vedno pomaga imunoterapija z lastno gensko spremenjeno T limfociti (CAR T-celična terapija * *; “CAR” = “himerni receptor antigena”): mediana PFS (engl. Brez napredovanja življenja; preživetje brez napredovanja bolezni) je bila pri bolnikih s popolno / delno remisijo 12.3 meseca, mediana celotnega preživetja je bila 12.4 meseca (primerjava: ibrutinib: mediana 3 mesece).

* Ofatumumab je od takrat prejel podaljšanje odobritve za neobdelane kronična limfocitna levkemija* * T-celična terapija CAR ("T-celice himernih antigenskih receptorjev"): Pacientove lastne T-celice so na genetski ravni zunaj telesa (ex vivo) opremljene s himernimi antigenskimi receptorji ("himerni antigenski receptor", CAR). ciljanje na rak. Te celice se nato ponovno vlijejo v telo. Nato se vežejo na ustrezne tumorske značilnosti na limfom celic, kar vodi do trajnega imunskega odziva s sproščanjem kemokinov, citokinov in litikov molekule. Neželeni učinki: sproščanje prej omenjenih endogenih sporočil (citokinska nevihta) lahko povzroči veliko povišana telesna temperatura in življenjsko nevarne poškodbe organov; drugi možni neželeni učinki so sindrom lize tumorja (TLS; življenjsko nevarna presnovna iztirjenje, ki se lahko pojavi, ko se nenadoma uniči veliko število tumorskih celic) in nevrotoksičnost (lastnost snovi, ki škodljivo vpliva na živčno tkivo). Alogena presaditev matičnih celic krvi

Za visoko tvegane bolnike, alogena kri presaditev matičnih celic je treba tudi razpravljati. Akutni avtoimunski hemolitik anemija ali avtoimunski trombocitopenijo (AITP).