Hiperholesterolemija: terapija z zdravili

Terapevtski cilj

Terapevtski cilj je zmanjšati tveganje za aterosklerozo in posledično bolezni srca in ožilja. Opombe

  • V družinskih hiperholesterolemija (FH), statin terapija začeti zgodaj otroštvo in mladost (> 8 let). To lahko prepreči napredovanje ateroskleroze (arterioskleroza, otrdelost arterij) v karotidni arteriji

Priporočila za terapijo

Način zdravljenja hiperlipoproteinemije je odvisen od ravni izmerjenega LDL in posameznih dejavnikov tveganja, ki jih prizadeta oseba prikaže na mizi:

Primarna preventiva

Intervencijska strategija glede na splošno kardiovaskularno tveganje in LDL ravni holesterola.

Skupno kardiovaskularno tveganje Raven LDL
<70 mg / dL <1.8 mmol / dL 70 do <100 mg / dl 1.8 do <2.5 mmol / dL 100 do <155 mg / dl 2.5 do <4.0 mmol / dL 155 do 190 mg / dL 4.0 do 4.9 mmol / dL > 190 mg / dL> 4.9 mmol / dL
<1% (nizko tveganje) Ni zniževanja lipidov Ni zniževanja lipidov Poseg v življenjski slog Intervencija življenjskega sloga Intervencija v življenjskem slogu; če je nenadzorovana, razmislite o zdravilih
Razred dokazov / raven I / C I / C I / C I / C IIa / C
≥ 1 do <5% (ali zmerno tveganje). Poseg v življenjski slog Intervencija življenjskega sloga Intervencija v življenjskem slogu; če je nenadzorovana, razmislite o zdravilih Intervencija v življenjskem slogu; če je nenadzorovana, razmislite o zdravilih Intervencija v življenjskem slogu; če je nenadzorovana, razmislite o zdravilih
Razred dokazov / raven I / C I / C IIa / A IIa / A V / I
≥ 5 do <10% (ali visoko) Življenjski slog, razmislite o zdravilih * Življenjski slog, razmislite o zdravilih * Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili. Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili
Razred dokazov / raven IIa / A IIa / A IIa / A V / I V / I
≥ 10% (ali zelo visoko tveganje) Življenjski slog, razmislite o zdravilih * Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili. Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili Sprememba življenjskega sloga in takojšnja intervencija z zdravili
Razred dokazov / raven IIa / A V / I V / I V / I

* Pri bolnikih z miokardnim infarktom (srce napad), statin terapija je treba upoštevati ne glede na LDL holesterol ravni. Trenutne smernice Evropskega združenja za kardiologijo (ESC) in Evropskega združenja za aterosklerozo (EAS) o dislipidemiji priporočajo še nižje ciljne ravni lipoproteinskega holesterola z nizko gostoto (LDL-C) [smernice: glej spodaj smernice ESC / EAS za leto 2019]:

Skupno kardiovaskularno tveganje Ciljajte na LDL holesterol Komentarji
<1% (nizko tveganje) <3 mmol / l <116 mg / dl
≥ 1 do <5% (ali zmerno tveganje). <2.6 mmol / l <100 mg / dl
≥ 5 do <10% (ali visoko) <1.8 mmol / l <70 mg / dl Ali vsaj 50% znižanje LDL-C; v to skupino med drugim spadajo bolniki z družinsko hiperholesterolemijo in diabetiki
≥ 10% (ali zelo visoko tveganje). <1.4 mmol / l <55 mg / dl Ali vsaj 50% znižanje LDL-C

Trenutno se statin ne uporablja: verjetno je potrebno zniževanje LDL z visoko intenzivnostjo terapija. Trenutno zdravljenje z zniževanjem LDL: potrebna je povečana intenzivnost zdravljenja.

<1.0 mmol / l <40 mg / dl Bolniki z visokim tveganjem, ki so imeli v dveh letih 2. vaskularni dogodek kljub maksimalnemu zdravljenju zniževanja lipidov

Drugi cilji zdravljenja

  • Ne-HDL-C: Sekundarni cilji, ki niso HDL-C, so <2.2, 2.6 in 3.4 mmol / l (<85, 100 in 130 mg / dl) za posameznike z zelo visokim, visokim in vmesnim tveganjem.
  • ApoB: Sekundarni cilji ApoB so <65, 80 in 100 mg / dl za posameznike z zelo visokim, visokim in vmesnim tveganjem.
  • Trigliceridi: ni tarče, vendar <1.7 mmol / l.
  • Diabetes HbA1c: <7%

Določanje skupnega kardiovaskularnega tveganja po prednostnih nalogah:

Zelo veliko tveganje
  • Kardiovaskularne bolezni / bolezni srca in ožilja (KVB).
  • Tip 2 sladkorna bolezen ali diabetes tipa 1 s poškodbo ciljnih organov.
  • Ocena ≥ 10
Visoko tveganje
  • Izraziti posamezni dejavniki tveganja, kot so:
    • Družinska dislipidemija (motnja presnove lipidov).
    • Huda hipertenzija (visok krvni tlak)
  • Ocena ≥ 5 in <10
Zmerno tveganje
  • Družinska anamneza: koronarna srce bolezen (CHD) - pred 55. letom starosti (moški) ali 65 let (ženske).
  • Trebušni debelost (obseg pasu).
    • Ženske: ≥ 88 cm
    • Moški: ≥ 102 cm
  • Pomanjkanje telesne aktivnosti (premalo gibanja).
  • Povišani trigliceridi in hs-CRP
  • Ocena ≥ 1 do <5
Nizko tveganje
  • Ocena <1

Glej tudi pod: HeartScore ali Euro Score

Opomba: Tveganje je lahko večje od tistega, ki ga izračuna sistem ocene tveganja SCORE: K povečanju tveganja prispevajo naslednji dejavniki:

  • Socialno ogroženi
  • Sedentarni bolniki in tisti s centralno debelost.
  • Bolniki z diabetesom mellitusom
  • Bolniki z nizko HDL holesterol ali apolipoprotein A1, apolipoprotein B kot tudi povišan trigliceridi, fibrinogen, homocisteina, Ravni Lp (a), hs-CRP; družinsko hiperholesterolemija; prizadet glukoze strpnost (neustrezna ureditev kri glukoze po peroralnem vnosu glukoze).
  • Asimptomatski preiskovanci s predkliničnimi znaki ateroskleroze (arterioskleroza; utrjevanje arterij), na primer prisotnost oblog ali povečana debelina intime-medija navadnega karotidna arterija.
  • Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic
  • Bolniki z prezgodnjo družinsko anamnezo bolezen koronarnih arterij (CAD; bolezen koronarnih arterij).
  • Bolniki z debelostjo in telesno neaktivnostjo

V nasprotju s tem je tveganje pri tistih z zelo visokim tveganjem manjše HDL holesterol ali družinska zgodovina dolgoživosti. Cilji, opredeljeni glede na kategorije tveganja SCORE:

Zelo veliko tveganje <1.8 mmol / L (= 70 mg / dl) in / ali znižanje LDL vsaj 50%, če je izhodiščna vrednost v območju med 70 mg / dl in 135 mg / dl (1.8 mmol / l in 3.5 mmol / L) (razred 1 / B namesto prej priporočila 1 / A)
Visoko tveganje <2.5 mmol / L (= 100 mg / dL), ali pa LDL holesterol znižajte za vsaj 50%, če je izhodišče v območju od 100 mg / dl do 200 mg / dl (2.6 - 5.1 mmol / L) (1 / B priporočilo)
Zmerno tveganje <3.0 mmol / L (= 115 mg / dL)

Sekundarna preventiva

bolezen Cilj [mg / dl] [mmmol /]
Stabilna bolezen koronarnih arterij (CAD; bolezen koronarnih arterij); sladkorna bolezen mellitus brez dogodka. <100 mg / dloptimalno: <70 mg / dl

Lahko pa dosežemo tudi zmanjšanje LDL-C za vsaj 50% glede na izhodišče

<2.6 mmol / loptimalno: <1.8 mmol / l
Akutni koronarni sindrom (AKS oz. ACS, akutni koronarni sindrom; spekter bolezni srca in ožilja, od nestabilne angine pektoris (iAP; UA; "stiskanje prsnega koša"; nenaden pojav bolečine v predelu srca z neskladnimi simptomi) do dveh glavnih oblike miokardnega infarkta (srčni napad), miokardni infarkt brez elevacije segmenta ST (NSTEMI) in miokardni infarkt z elevacijo segmenta ST (STEMI), koronarna arterijska bolezen (CAD) s sladkorno boleznijo <70 mg / dl

Ali vsaj 50% znižanje, če je bila izhodiščna vrednost med 1.8 mmol / L in 3.5 mmol / L (vsak razred 1-B)

<1.8 mmol / l

Za vse druge bolnike, ki prejemajo lipidi zniževalno terapijo, je treba ciljno vrednost <3 mmol / L (ciljati na (razred IIa). sladkorna bolezen mellitus (priporočila ESC). (Izklopljeno)

Tveganje Definicija Cilj LDL holesterola Ciljna vrednost holesterola, ki ni HDL
Zelo veliko tveganje za aterosklerozo Bolniki z ugotovljeno aterosklerozo ali dodatnimi dejavniki tveganja ali poškodbami končnih organov <70 mg / dl (1.8 mmol / l) <100 mg / dl (2.6 mmol / l)
Veliko tveganje za aterosklerozo Bolniki s sladkorno boleznijo brez zgornjih meril <100 mg / dl (<2.6 mmol / l <130 mg / dl (<3.4 mmol / l)

Ciljne vrednosti lipidov in zdravljenje zniževanja lipidov pri bolnikih z sladkorna bolezen.

Vsi bolniki z sladkorna bolezen (DM) in ateroskleroza. LDL <70 mg / dl (<1.8 mmol / l)
<50% zmanjšanje LDL-C od izhodišča.
Visoko-Odmerek statin; s ezetimib in inhibitor PCSK9, če je potrebno.
Vsi bolniki z DM in dodatno dejavniki tveganja. LDL
> 50% znižanje LDL-C od izhodišča.
Visoko-Odmerek statin; s ezetimib in inhibitor PCSK9, če je potrebno.
Vsi bolniki z DM brez dodatnih dejavniki tveganja. LDL-C
≥ 40 let: zdravljenje s statini
<40 let: individualna odločitev

Terapija “hiperholesterolemija”Za sekundarno in primarno preventivo.

Indikacija za zdravljenje s statini (prvovrstno zdravilo) obstaja (v skladu s smernicami American College of Cardiology in American Heart Association; november 2013) za:

  • Bolniki s srčno-žilnimi boleznimi ne glede na ravni LDL.
  • Posamezniki z vrednostmi LDL od ≥ 4.9 mmol / l (≥ 190) mg / dl
  • Diabetiki, stari 40-75 let
  • Bolniki z 10-letnim kardiovaskularnim tveganjem 7.5% ali več in ravni LDL 170 mg / dl ali več

Nadaljnje opombe

  • Pri družinski hiperholesterolemiji (FH) je treba zdravljenje s statini začeti zgodaj otroštvo in mladost (> 8 let). To lahko prepreči napredovanje ateroskleroze na karotidna arterijaZdravljenje bolnikov z družinsko hiperholesterolemijo od dojenčkov do štiridesetih let ščiti, tudi če ciljni LDL ravni holesterola redko doseženi. Po povprečnem obdobju 31.7 leta je povprečna raven holesterola LDL 160.7 mg / dl (za tretjino nižja kot pred začetkom zdravljenja v otroštvo/ 237, 3 mg / dl); 20% (37 bolnikov je imelo priporočeno vrednost <100 mg / dl. Povečanje debeline karotidne intime-medija je bilo 0.0056 mm na leto v primerjavi z 0.0057 mm na leto pri bratih in sestrah, na katere družinska hiperholesterolemija ni vplivala. Podatki so še posebej spodbudni glede na kardiovaskularni dogodek: moral je prestati le en bolnik, star 28.6 leta perkutana koronarna intervencija za angina. Bolniki staršev z isto genetsko okvaro so že imeli srčno-žilni dogodek pri isti starosti v 26% primerov (41 bolnikov); večina teh je bila miokardni infarkt (27 bolnikov) oz angina (7 bolnikov).
  • Statini lahko tudi prepreči miokardni infarkt (srce napadi) in apoplektične kapi (kapi) pri ljudeh, starejših od 75 let, vendar statini ni imel pozitivnega učinka pri bolnikih z srčno popuščanje (srčna oslabelost) in odpoved ledvic (ledvice šibkost); Statini zmanjšalo tveganje za vaskularne dogodke (povezane s posodami) za približno petino na 1 mmol / L (39 mg / dl) zmanjšanja holesterola LDL; zmanjšali so resne koronarne dogodke (povezane s koronarnimi posodami) na splošno za približno eno četrtino na 1 mmol / L znižanja LDL.
  • Pri bolnikih, starih 75 let ali več, je bilo zniževanje lipidov enako učinkovito pri zmanjševanju srčno-žilnih dogodkov kot pri bolnikih, mlajših od 75 let. Te ugotovitve bi morale okrepiti smernice za uporabo terapij za zniževanje lipidov, vključno z zdravljenjem brez statinov, pri starejših bolnikih.
  • Glej tudi »Druga terapija.

Terapevtski algoritem za doseganje ciljne vrednosti LDL.

Koraki Proces
1. korak Opredelitev ciljne vrednosti holesterola LDL (ocena absolutnega tveganja).
2. korak Sprememba življenjskega sloga + statin Če cilj ni dosežen, potem v vsakem primeru naslednji korak
3. korak Povečanje odmerka statina
4. korak Kombinacija z ezetimibom
5. korak Dodatne uprava inhibitorja PCSK9.
6. korak Redno zdravljenje afereze

Aktivne sestavine (glavne indikacije)

Vpliv različnih sredstev za zniževanje lipidov na lipidne frakcije:

LDL HDL TG
Zaviralci HMG-CoA reduktaze (statini). Do 40% ↓ Do 10% ↑ Do 20% ↓
Derivat nikotinske kisline Do 30% ↓ Do 20% ↑ Do 40% ↓
Ezetimibe (holesterol absorpcija zaviralec). pribl. 20 nekoliko Ni podatkov
Ezetimib (dvojno zniževanje lipidov s statini). Do 25% ↓ Ni podatkov Ni podatkov
Fibrat (fenofibrat) Do 20% ↓ Do 20% ↑ Do 40% ↓
Menjalne smole Do 20% ↓ Do 8% ↑ -
  • * Kombinacija fibratov z omega-3 maščobne kisline (DHA, EPA) je primeren za zdravljenje ognjevzdržnih materialov hipertrigliceridemija.
  • Opomba: Nikotinska kislina je Evropska agencija za zdravila (EMA) leta 2013 odvzela dovoljenje za promet z zdravili.
  • Lipoproteinska afereza je na voljo kot terapija z ultimacijskim razmerjem.

Za zniževanje LDL holesterola se uporabljajo naslednje skupine zdravil (agentov):

  • Zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini), sredstva prve linije.
  • Če cilj LDL ni dosežen z najvišjim statinom Odmerek ki jih še lahko prenašamo, je treba razmisliti o kombinacijah za zniževanje lipidov.
  • Anionske izmenjevalne smole (npr. holestiramin).
  • Holesterol absorpcija zaviralci: ezetimib: priporočljiva kombinacija s statini (aditivni učinek); npr. kombinacija 20 mg atorvastatin in 10 mg ezetimiba prinese dodatno zmanjšanje LDL za 31%.
  • Monoklonalno protitelesa: evolokumab in alirokumab lahko znatno zmanjša koncentracijo holesterola v serumu pri bolnikih z družinsko hiperholesterolemijo.
  • Izkazalo se je, da kombinirano zdravljenje z ezetimibom in statini zmanjšuje tveganje za srčno-žilne dogodke v primerjavi z monoterapijo s statini. Vendar kombinirano zdravljenje ni zmanjšalo kardiovaskularne smrtnosti ali umrljivosti zaradi vseh vzrokov. Neželeni učinki se med kombiniranim in monoterapijo niso bistveno razlikovali.
  • Bolniki v skupini z zelo visokim tveganjem za kardiovaskularno bolezen, ki imajo še vedno vztrajno visoke ravni LDL, kljub temu da so izčrpali terapijo s statinom v kombinaciji z ezetimibom (priporočilo IIb / C). Evolokumab znatno zmanjšalo tveganje za primarno sestavljeno končno točko kardiovaskularne smrti, miokardnega infarkta (srčni napad), apopleksija (kap), hospitalizacija za nestabilne angina (nestabilna angina je, kadar se simptomi povečajo po intenzivnosti ali trajanju v primerjavi s prejšnjimi napadi angine) ali koronarna revaskularizacija.

Monoklonalno protitelesa (v tem primeru, Zaviralci PCSK9).

  • Način delovanja: razred drog Zaviralci PCSK9; posredno spodbuja vnos LDL holesterola v jetra z blokiranjem encima PCSK9 (za proprotein konvertazo subtilizin / keckin tipa 9). PCSK9 spodbuja razgradnjo LDL receptorjev v jetra. Kot rezultat, je jetrasposobnost. LDL holesterol za absorpcijo iz kri (LDL holesterol: 50-60% ↓).
  • Ameriško združenje za srce (AHA) in American College of Kardiologija (ACC) priporočajo uporabo Zaviralci PCSK9; za utemeljitev glej.
  • Indikacije Evolokumab:
    • Odrasli s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in ne-družinsko) ali mešano dislipidemijo (v kombinaciji s statinom ali statinom in drugimi terapijami za zniževanje lipidov)
      • Pri katerih ciljna raven LDL ni dosežena z največjim dovoljenim odmerkom statina, se zdravilo lahko uporablja v kombinaciji s statinom, z drugimi lipidi za zniževanje lipidov ali brez njih.
      • Kdo ne prenašajo statinov ali pri katerih je statin kontraindiciran.
    • Odrasli in mladostniki (starejši od 12 let) s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HoFH) v kombinaciji z drugimi terapijami za zniževanje lipidov.
    • Bolniki v "zelo tvegani" kardiovaskularni skupini, ki imajo še vedno vztrajno visoke ravni LDL, čeprav so izčrpali terapijo s statinom v kombinaciji z ezetimibom (priporočilo IIb / C). Študija končne točke FOURRIER to potrjuje: Evolokumab znatno zmanjšalo tveganje za primarno sestavljeno končno točko kardiovaskularne smrti, miokardnega infarkta, apopleksije, hospitalizacije zaradi nestabilne angine ali koronarne revaskularizacije.
    • Evolokumab je lahko znatno zmanjšal koncentracijo holesterola v serumu pri bolnikih z družinsko hiperholesterolemijo. IQwiG ni izrazil nobene dodatne koristi za evolokumab z dne 11. decembra 2015. Izjavili so: "V odsotnosti ustreznih podatkov take dodatne koristi ni mogoče dokumentacijo za katero koli indikacijo. "
  • Indikacije Alirokumab: odrasli s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in ne-družinsko) ali mešano dislipidemijo (v kombinaciji s statinom ali statinom in drugimi terapijami za zniževanje lipidov).
    • Pri katerih ciljna raven LDL ni dosežena z največjim dovoljenim odmerkom statina, se zdravilo lahko uporablja v kombinaciji s statinom, z drugimi lipidi za zniževanje lipidov ali brez njih.
    • Kdo ne prenašajo statinov ali pri katerih je statin kontraindiciran.
    • Zmanjšanje kardiovaskularnega tveganja pri odraslih z obstoječo aterosklerotično kardiovaskularno boleznijo z znižanjem ravni lipoproteinskega holesterola z nizko gostoto (LDL-C) kot dodatek k popravljanju drugih dejavnikov tveganja (odobritev na podlagi podatkov iz preskušanja ODYSSEY OUTCOMES)
  • Neželeni učinki: nazofaringitis; zaradi trenutne odobritve so podatki o neželenih učinkih še vedno nepopolni.
  • Alirokumab lahko zaščiti bolnike z zvišanim LDL ravni holesterola (> 70 mg / dl) po akutnem koronarnem sindromu (STEMI, NSTEMI ali nestabilna angina) zaradi nadaljnjih kardiovaskularnih dogodkov (smrt zaradi bolezen koronarnih arterij ali miokardni infarkt, nestabilna angina pektoris ali kap) kljub visokim odmerkom statinov: skupina alirokumaba pri 903 bolnikih (9.5%) v primerjavi z 1,052 11.1 bolniki (XNUMX%) v skupini z placebo skupina.
  • V dveh tretjinah vseh primerov je ta terapija prihranila prej potrebno redno aferezo LDL.
  • Umaknjeno s trga v Nemčiji zaradi patentnih razlogov, v skladu z obvestilom z dne 18. julija 2019.
  • Novo sredstvo za zniževanje lipidov: Inclisiran, ki posebej cilja tudi na encim PCSK9 (proprotein konvertaza subtilisin / keksin tip 9).
    • Odmerjanje: 300 mg na dan, dvakrat na leto.
    • Zaključek: Statini in ezetimib (zaviralci resorpcije holesterola: glej zgoraj) so prvotna terapevtska sredstva za povišane ravni LDL, vendar lahko vključitev dizirana postane zanimiva dodatna možnost za bolnike. ki z njimi pogrešajo ciljne ravni.
  • Bempedojska kislina (Zaviralec ATP citratne liaze (ACL)): znižanje ravni LDL-C za približno 18% dodatek k drugemu zdravljenju zniževanja lipidov; samo kombinacija bempedojske kisline / ezetimiba ali dodatek statinom: Znižanje LDL-C za več kot 35%.
    • Indikacija: zdravljenje odraslih bolnikov s primarno hiperholesterolemijo (heterozigotno družinsko in ne-družinsko) ali z mešano obliko dislipidemije
      • V kombinaciji s statinom ali statinom skupaj z drugimi terapijami za zniževanje lipidov pri bolnikih, ki kljub največjemu dovoljenemu odmerku statina ne morejo doseči ciljne ravni LDL-C; ali
      • Kot monoterapija ali kombinirana terapija z drugimi zdravili za zniževanje lipidov droge pri bolnikih, ki ne prenašajo statinov ali pri katerih je statin kontraindiciran.

Dodatki (prehranski dodatki; vitalne snovi) pri intoleranci za statine

Primerna prehranska dopolnila naj vsebujejo naslednje vitalne snovi:

  • Rdeči plesni riž: 1,200 do 4,800 mg / d; monakolin K kemično enak lovastatin; priporočilo razreda 1A; učinek na ravni LDL-C: -15 do -25%; neželeni učinki: verjetno enaki statinom.
  • Omega-3 maščobne kisline (eikosapentaenojska kislina (EPA) in dokozaheksaenojska kislina (DHA)): 1-4 g / d; priporočilo razreda IIa / B; učinek na ravni LDL-C: -3 do -7%; indikacije:
  • Fitosteroli: 800–2,400 mg / dan; priporočilo razreda IIa / C; učinek na ravni LDL-C: -7 do -10%; indikacije:
    • Bolniki z> visokim tveganjem, ki pri zdravljenju s statini ne dosežejo ciljne ravni LDL-C ali ne prenašajo statinov.
  • Bergamot (citrusi): 500-1,500 mg / dan.
  • Soja: 25-100 g na dan / d

Glejte tudi pod „Druga terapija“.